用于治療精神分裂癥的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚滿的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體D1和D2以及5HT2受體具有活性的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚滿及其鹽、包括這樣的化合物作為活性成分的藥物、這樣的化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途、和包括施用這樣的化合物的治療方法。
【專利說明】用于治療精神分裂癥的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚滿
[0001]本申請要求2011年6月20日提交的美國臨時申請?zhí)?1/498，651和2011年9月21日提交的61/537，103的優(yōu)先權(quán)，其各自整體在此引入作為參考。
[0002]本文引用的所有專利、專利申請和出版物在此整體上引入作為參考。這些出版物公開的內(nèi)容在此整體上引入本申請中作為參考，以更充分地描述本領(lǐng)域的狀態(tài)，如同本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的本文所述和所要求的本發(fā)明日時的狀態(tài)一樣。
【技術(shù)領(lǐng)域】 [0003]本發(fā)明涉及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺受體D1和D2以及血清素5HT2受體具有活性的氘化的1-哌嗪子基-3-苯基-茚滿及其鹽、包括這樣的化合物作為活性成分的藥物、和這樣的化合物在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的用途。
【背景技術(shù)】
[0004]在本申請中，各種出版物都完整引用。這些出版物的公開內(nèi)容據(jù)此作為參考引入本申請中，以更充分地描述本發(fā)明所屬領(lǐng)域的狀態(tài)。
[0005]4- ((I, 3S) -6-氯-3-苯基-茚滿_1_基)_1，2，2_三甲基-哌嗪及其鹽、含有這些鹽的藥物組合物及其藥物用途，包括治療精神分裂癥或涉及精神病癥狀的其它疾病，披露于 W02005/016900 中。4-((IR, 3S)-6-氯-3-苯基-茚滿-1-基)-1，2，2-三甲基-哌嗪具有通式(X)的結(jié)構(gòu)，在下文中簡稱為化合物(X)
【權(quán)利要求】
1.式Y(jié)的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R6-Rltl各自是氘。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R3-R5各自是氫。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中R3-R5各自是氘。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是
6.權(quán)利要求3的化合物，其中所述化合物是
7.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是
8.權(quán)利要求4的化合物，其中所述化合物是
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自是氘。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3-R5各自是氘。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R3-R5各自是氫。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中所述化合物是
13.權(quán)利要求11的化合物，其中所述化合物是
14.權(quán)利要求1-13任一的化合物，其中至少約85%的化合物在指定為氘的各位置具有氘原子，且未指定為氘的任何原子是以其約天然同位素豐度存在的。
15.權(quán)利要求1-14任一的化合物，其中至少約90%的化合物在指定為氘的各位置具有氘原子，且未指定為氘的任何原子是以其約天然同位素豐度存在的。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是
17.權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物以多晶型A存在，并具有如圖18所示的XRPD衍射圖型。
18.權(quán)利要求16的化合物，其中至少約85%的化合物在指定為氘的各位置具有氘原子，且未指定為氘的任何原子是以其約天然同位素豐度存在的。
19.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1至18任一的化合物和一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，其中所述化合物是
21.權(quán)利要求19或20的藥物組合物，其中所述載體包括在水中的羥丙基-β-環(huán)糊精，和其中至少約85%的化合物在指定為氘的各位置具有氘原子，且未指定為氘的任何原子是以其約天然同位素豐度存在的。
22.權(quán)利要求1-18任一的化合物、或權(quán)利要求19-21任一的組合物在治療精神病、涉及精神病癥狀的其它疾病、精神病性障礙或呈現(xiàn)精神病性癥狀的疾病中的用途。
23.權(quán)利要求1-18任一的化合物、或權(quán)利要求19-21任一的組合物在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療精神病、涉及精神病癥狀的其它疾病、精神病性障礙或呈現(xiàn)精神病性癥狀的疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23的用途，其中精神病、涉及精神病癥狀的疾病是精神分裂癥、精神分裂癥樣精神障礙、分裂情感性障礙、妄想性障礙、短時精神障礙、分享性精神障礙、雙相情感障礙、或雙相情感障礙中的躁狂。
25.根據(jù)權(quán)利要求22-24任一的用途，其進一步包括選自舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮和奧沙奈坦中的化合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求22-24任一的用途，其中所述精神病或涉及精神病癥狀的疾病是精神分裂癥。
27.根據(jù)權(quán)利要求22-26任一的用途，其中所述精神病或涉及精神病癥狀的疾病是精神分裂癥，其中藥物組合物包括有效量的
28.治療精神病、涉及精神病癥狀的其它疾病、精神病性障礙或呈現(xiàn)精神病性癥狀的疾病的方法，其包括給有需要的受試者施用有效量的權(quán)利要求1-18的化合物、或權(quán)利要求18-20任一的組合物。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述精神病或涉及精神病癥狀的疾病是精神分裂癥。
30.權(quán)利要求28或29的方法，其進一步包括施用一種或多種精神抑制劑。
31.權(quán)利要求30的方法，其中精神抑制劑選自舍吲哚、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、氟哌啶醇、氯氮平、齊拉西酮和奧沙奈坦。
32.權(quán)利要求28-31任一的方法，其中所述化合物或組合物包括

33.權(quán)利要求28-32任一的方法，其中至少約85%的化合物在指定為氘的各位置具有氘原子，且未指定為氘的任何原子是以其約天然同位素豐度存在的。
34.權(quán)利要求28-33任一的方法，其中所述組合物包括在水中的羥丙基-β-環(huán)糊精。
35.在有需要的受試者中治療精神分裂癥的方法，其包括施用藥物組合物，所述藥物組合物包括有效量的
36.式
37.化合物
38.權(quán)利要求37的方法，其中[(5)-BINAP]Rh(I)BF4是用催化劑量的。
39.化合物(XIV)的制備方法，其包括a)用雙(頻哪
40.權(quán)利要求39的方法，其中用雙(頻哪醇合)二硼處理
41.權(quán)利要求40的方法，其中用2-溴-5-氯苯甲醛處理還包括添加Pd(O)。
42.化合物(IR，3S)-(IV)酒石酸鹽的制備方法，其包括用L-(+)_酒石酸處理消旋的反式-1- (6-氣-3-苯基(d5)-卻滿 _1_ 基)_1 (d3)，2，2- 二甲基 _ 喊嚷。
43.權(quán)利要求42的方法，其中消旋的反式-1-(6-氯-3-苯基(d5)-茚滿-1-基)-1 (d3)，2，2-三甲基-哌嗪是由其相應(yīng)的琥珀酸鹽生成的。
【文檔編號】C07B59/00GK103649019SQ201280029731
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月20日
【發(fā)明者】M.喬根森, P.H.安德森, K.G.詹森, M.G.赫維內(nèi)加爾德, L.巴多洛, M.F.賈科布森 申請人:H.隆德貝克有限公司