1,4-雙取代1,2,3-三唑、用于制備其的方法及其診斷性和治療性用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有以下通式(I)的化合物：其中：-X是氮原子且Y是碳原子；或-X是碳原子且Y是氮原子；-Ar基是芳基或雜芳基；并且-RN和RN′基，連同與它們結(jié)合的碳原子一起，形成單環(huán)或雙環(huán)氮雜環(huán)烷烴基。本發(fā)明也涉及其可藥用鹽、涉及其水合物或多晶形晶體結(jié)構(gòu)、以及涉及其外消旋體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體。
【專利說明】1 ’ 4-雙取代1, 2, 3-三唑、用于制備其的方法及其診斷性和治療性用途
[0001]本發(fā)明涉及1，4-雙取代1，2，3-三唑型化合物并涉及其制備方法。本發(fā)明還涉及所述化合物作為α 7煙堿受體的激動劑、拮抗劑和/或配體的治療性和診斷用途。
[0002]中樞膽堿能系統(tǒng)調(diào)節(jié)許多的生理和認(rèn)知功能。這些作用受各種不同類型的受體(包括煙堿受體)調(diào)節(jié)，所述受體屬于通道受體家族和包括調(diào)節(jié)各種生物作用的多個(gè)亞型?？梢宰C明選擇性靶向某些類型的受體的化合物可用于診斷或治療與它們相關(guān)的疾病，例如，認(rèn)知損害、疼痛、吸煙成癮等。
[0003]在各種亞型當(dāng)中，α 7煙堿受體(Ra 7)特別參與認(rèn)知過程和許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如成癮、精神病癥(精神分裂癥、注意力缺乏癥等)和神經(jīng)退行性疾病，尤其阿爾茨海默病。
[0004]研究在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和外周神經(jīng)系統(tǒng)(PNS)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要和早期作用的這些受體使得監(jiān)測這些疾病的發(fā)展成為可能。 [0005]實(shí)際上，Ra 7在阿爾茨海默病的過程期間受影響的腦區(qū)域中廣泛地表達(dá)，并且觀察到的這些受體密度的變化并且這種變化在大腦的幾個(gè)區(qū)域(諸如海馬、皮層或基底神經(jīng)節(jié))內(nèi)的神經(jīng)元死亡之前出現(xiàn)。
[0006]另外，R a 7的激動劑和/或拮抗劑代表這些疾病療法的另一種替代。
[0007]迄今，沒有展示包含18F的放射藥物標(biāo)記用于臨床上診斷和監(jiān)測阿爾茨海默病。
[0008]另外，目前沒有開出Ra 7激動劑型的配體用于治療這種疾病的處方。
[0009]本發(fā)明旨在提供作為激動劑或拮抗劑的新型的R a 7配體。
[0010]本發(fā)明也旨在提供使獲得放射藥物標(biāo)記成為可能的新的Ra 7配體，所述放射藥物標(biāo)記可以用于早期診斷和監(jiān)測CNS疾病，尤其阿爾茨海默病和PNS疾病的分子成像。
[0011]本發(fā)明也旨在提供用于治療性治療CNS疾病、尤其阿爾茨海默病和PNS疾病的新Ra 7配體。
[0012]在1，4-雙取代1，2，3-三唑型化合物當(dāng)中，尤其可以提及具有以下通式(I)的化合物以及其可藥用鹽、其水合物或多晶形晶體結(jié)構(gòu)、外消旋體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物，具有如下通式(I)以及其可藥用鹽、其水合物或多晶形晶體結(jié)構(gòu)、外消旋體、非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Rn基和Rn,基，連同與它們結(jié)合的碳原子一起，形成選自莨菪烷、奎寧環(huán)和八氫喹嗪基之中的基團(tuán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，具有如下的通式(II):

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，具有如下的通式(I1-1):


5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，具有如下的通式(I1-2):
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，具有如下的通式(I1-3):

7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，具有如下的通式(III):
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物，具有如下的通式(II1-1):
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物，包含選自D、18F、nC或123I之中的至少一種放射性同位素，優(yōu)選地作為R2基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物作為藥物的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物作為α7煙堿受體的激動劑或拮抗劑的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述化合物的應(yīng)用，其中所述化合物用于治療或預(yù)防與膽堿能系統(tǒng)破壞相關(guān)并涉及α7煙堿受體的疾病。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12中任一項(xiàng)所述化合物的應(yīng)用，其中所述化合物用于治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物作為放射藥物標(biāo)記的應(yīng)用。
15.根據(jù)權(quán)利要求9所述化合物的應(yīng)用，其中所述化合物用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的早期診斷和監(jiān)測。`
【文檔編號】C07D455/02GK103649084SQ201280029991
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2012年4月20日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月20日
【發(fā)明者】西爾萬·魯捷, 弗蘭克·敘澤內(nèi), 弗雷德里克·品, 西爾維·沙隆, 約翰尼·韋庫伊里, 德尼·吉約托 申請人:國家科學(xué)研究中心, 法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院