(s)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-({4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及(S)-吡咯烷-1,2-二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]-噻唑-2-基)酰胺的特定固體形式及其溶劑化物。本發(fā)明還涉及用于制備所述固體形式的方法、包含所述固體形式的藥物組合物的方法、以及利用所述固體形式和藥物組合物治療疾病的方法。
【專利說明】(S)-吡咯烷-1, 2- 二羧酸2-酰胺1 - ({4-甲基-5-[2-(2, 2, 2-三氟-1, 1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]
噻唑-2-基}酰胺的多晶型物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及(S)-吡咯烷-1，2-二羧酸2-酰胺1-(4-甲基-5-[2-(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-吡啶-4-基]噻唑-2-基)酰胺的特定固體形式及其溶劑化物。本發(fā)明還涉及用于制備所述固體形式、包含所述固體形式的藥物組合物的方法；以及利用所述固體形式和藥物組合物治療疾病的方法。
【背景技術(shù)】
[0002](S)-吡咯烷-1,2-二羧酸 2-酰胺 1-(4-甲基 _5-[2_(2，2，2_ 三氟 _1，1-二甲
基-乙基)_吡啶-4-基]-噻唑-2-基)酰胺，在下文中稱為化合物I，
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種化學(xué)式I的化合物的結(jié)晶形式、
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有多晶型34，其中所述多晶型物顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在16.9° +/-0.3°和17.V +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中多晶型Sa顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在16.9° +/-0.3。,17.7° +/-0.3。,13.3° +/-0.3。,18.2° +/-0.3。,20.3° +/-0.3。和16.5° +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
4.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述多晶型物顯示大致按照圖4和表2的X射線粉末衍射圖。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有多晶型&，其中所述多晶型物顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在13.2° +/-0.3°和18.3° +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中多晶型Sb顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在13.2° +/-0.3° ,18.3° +/-0.3° ,17.0° +/-0.3° ,15.7° +/-0.3° ,20.4° +/-0.3° 和16.4° +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
7.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中所述多晶型物顯示大致按照圖5和表3的X射線粉末衍射圖。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有多晶型S。，其中所述多晶型物顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在17.0° +/-0.3°和18.2° +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中多晶型S。顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在17.0° +/-0.3。,18.2° +/-0.3。,16.5° +/-0.3。,13.2° +/-0.3。,14.5° +/-0.3。和15.6° +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述多晶型物顯示大致按照圖6和表4的X射線粉末衍射圖。
11.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有多晶型SD，其中所述多晶型物顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在9.3° +/-0.3°和3.5° +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
12.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中多晶型Sd顯示具有以2Θ度數(shù)表示，在9.3。+/-0.3。、3.5。+/-0.3。、7.0。+/-0.3。、4.9。+/-0.3。、18.1。+/-0.3。和20.8° +/-0.3°角度處的特征峰的X射線粉末衍射圖。
13.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中所述多晶型物顯示大致按照圖7和表5的X射線粉末衍射圖。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1至13中任一項所述的多晶型SA、SB、Sc或Sd以及藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
15.一種用于治療由PI3K所介導(dǎo)疾病的方法，包括給予需要這種治療的患者有效量的如權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病是細胞增殖性疾病。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述疾病是選自:良性或惡性腫瘤；選自以下各項的癌癥:肉瘤、肺癌、支氣管癌、前列腺癌、乳腺癌(包括散發(fā)性乳腺癌和Cowden病患者)、胰腺癌、胃腸道癌、結(jié)腸癌、直腸癌、結(jié)腸上皮癌、結(jié)腸直腸腺瘤、甲狀腺癌、肝癌、肝內(nèi)膽管癌、肝細胞癌、腎上腺癌、胃癌、胃癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤、腎癌、腎盂癌、膀胱癌、子宮體癌、宮頸癌、陰道癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤、食道癌、白血病、急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、淋巴細胞白血病、髓性白血病、腦癌、腦上皮癌、口腔和咽腔癌、喉癌、小腸癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、結(jié)腸絨毛腺瘤、瘤形成、上皮特征的瘤形成、淋巴瘤、乳腺上皮癌、基地細胞癌、鱗狀細胞癌、光化性角化病、腫瘤疾病，包括實體腫瘤、頭頸部腫瘤、真性紅細胞增多癥、原發(fā)性血小板增多癥、伴有髓樣化生的骨髓纖維化、和 Walden stroem 病。
18.如權(quán)利要求1至13中任一項所述的化合物制備用于治療由PI3K所介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
19.如權(quán)利要求18所述的用途，其中所述疾病是如權(quán)利要求17所述的細胞增殖性疾病。`
【文檔編號】C07D417/14GK103619840SQ201280030432
【公開日】2014年3月5日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月21日
【發(fā)明者】I·S·高魯, C·高爾, F·斯托維瑟 申請人:諾華股份有限公司