醌基一氧化氮供體化合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及具有醌基結(jié)構(gòu)的一氧化氮供體化合物、其制備方法及其在治療其中NO缺乏在其病理中起著重要作用的疾病狀況中的用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】醌基一氧化氮供體化合物
[0001]本發(fā)明涉及一氧化氮供體化合物、其制備方法及其在治療血管疾病、尤其是在治療其中NO缺乏在其病理中起著重要作用的疾病狀況中的用途。
[0002]已知NO在調(diào)節(jié)眾多不同的器官功能方面發(fā)揮多種生理作用，NO通道內(nèi)的缺陷會(huì)導(dǎo)致許多不同疾病狀況的發(fā)展。這些病癥包括高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠狀動(dòng)脈疾病、心臟衰竭、肺動(dòng)脈高血壓、中風(fēng)、陽(yáng)痿、糖尿病的血管并發(fā)癥、消化道潰瘍、哮喘和其它中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)疾病。
[0003]有機(jī)硝酸酯(硝酸的酯)被證明是用于治療循環(huán)系統(tǒng)的功能障礙、優(yōu)選心血管和冠狀動(dòng)脈功能障礙的藥用物質(zhì)。它們通過(guò)以下方式顯示其效果:通過(guò)降低前負(fù)荷和后負(fù)荷來(lái)緩解心臟，以及通過(guò)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張改善對(duì)心臟的氧氣供應(yīng)。
[0004]然而，已發(fā)現(xiàn)，用于治療的經(jīng)典的有機(jī)硝酸酯例如硝酸甘油、消心痛或5-單硝酸異山梨酯在短時(shí)間內(nèi)連續(xù)攝入高劑量時(shí)會(huì)表現(xiàn)出明顯的效果衰減，即所謂的硝酸酯耐受或快速耐受。
[0005]盡管藥物血漿濃度升高但仍然出現(xiàn)硝酸酯耐受，這反映了血管敏感性對(duì)先前的治療水平降低。這可通過(guò)在給藥方案中包含無(wú)硝酸酯的時(shí)期來(lái)防止或減少。
[0006]硝酸酯耐受個(gè)體在硝酸酯血漿濃度下降時(shí)更容易出現(xiàn)強(qiáng)血管收縮，即所謂的反彈效應(yīng)。這可通過(guò)對(duì)許多循環(huán)的血管收縮物質(zhì)例如兒茶酚胺和血管緊張素II的敏感度增加反映出來(lái)。臨床上的反彈效應(yīng)可能比目前所認(rèn)識(shí)到的更為重要。有證據(jù)表明，即使是間歇性的硝酸酯貼片治療，在除去貼片期間也會(huì)導(dǎo)致對(duì)血管收縮劑的敏感性增加。[Munzel T, Mollnau H, Hartmann M等人，無(wú)硝酸酯間隔期對(duì)耐受性、血管收縮劑敏感性和血管過(guò)氧化物產(chǎn)生的影響(Effects of a nitrate-free interval ontolerance, vasoconstrictor sensitivity and vascular superoxide production)0J AmColl Cardiol.2000;36:628-634]?
[0007]有機(jī)硝酸酯還會(huì)引起不愉快的重要的副作用，包括頭痛、低血壓、潮紅和惡心。頭痛是最突出的副作用，是由腦血管擴(kuò)張所引起的。
[0008]硝酸酯耐受性和其它副作用限制了硝酸酯的臨床使用和有效性。
[0009]因此需要可產(chǎn)生NO的緩釋并且不會(huì)產(chǎn)生任何硝酸酯耐受性的一氧化氮供體化合物。
[0010]已知的是，減少硝化的有機(jī)化合物的耐受性的一種方法是在分子中引入巰基，例如利用含硫的氨基酸。因此，EP0362575和EP0451760要求保護(hù)含有巰基基團(tuán)并且防止硝酸酯耐受性或可減少已發(fā)生的硝酸酯耐受性的化合物。
[0011]專(zhuān)利申請(qǐng)W0-A-92/04337描述了噻唑烷環(huán)的有機(jī)硝化衍生物，其具有血管舒張活性和減少的耐受性。
[0012]US專(zhuān)利號(hào)5，591，758描述了大量不同的具有高度可變的結(jié)構(gòu)并且表現(xiàn)出降低的耐受性的硝化的有機(jī)血管舒張化合物。
[0013]專(zhuān)利EP1120419描述了單硝酸異山梨酯，其中將游離的羥基用羧酸或用硫代酸酯化，其中所述的酯基相對(duì)于硝酸酯基團(tuán)在反式位置上。[0014]出版的研究報(bào)告顯示，用抗氧化劑共同治療在不同實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭斜Ａ袅搜軐?duì)有機(jī)硝酸酯的敏感度。然而，在臨床實(shí)踐中使用抗氧化劑受到限制，這是因?yàn)榭寡趸瘎┑目诜o藥導(dǎo)致低的抗氧化劑生物利用度并因此缺乏療效。
[0015]本發(fā)明提供了具有更好的藥理活性的一氧化氮供體，其耐受性明顯較低，并且比現(xiàn)有技術(shù)所述的一氧化氮供體具有更長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間。
[0016]本發(fā)明還包括一氧化氮供體用于預(yù)防和/或治療肺動(dòng)脈高血壓、治療和/或預(yù)防涉及血管病變的循環(huán)系統(tǒng)功能障礙、優(yōu)選肺動(dòng)脈高血壓、鐮狀細(xì)胞病、系統(tǒng)性硬化癥、硬皮病、肌營(yíng)養(yǎng)不良例如Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、心臟移植物血管病變、其中氧化應(yīng)激在其病理中起著重要作用的疾病狀況和/或因缺血和/或因缺血-再灌注而引起的組織損傷、眼科疾病、青光眼和眼高壓的用途。
[0017]本發(fā)明涉及式(I)化合物或其立體異構(gòu)體
[0018]
【權(quán)利要求】
1.式(I)化合物或其立體異構(gòu)體
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是
3.權(quán)利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Ib)的化合物

4.權(quán)利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Ic)的化合物

5.權(quán)利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Id)的化合物

6.權(quán)利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(Ie)的化合物

7.權(quán)利要求2所述的化合物，其中的化合物是式(If)的化合物
8.權(quán)利要求2至7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中P是O。
9.權(quán)利要求2至7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中P是I且X是O或者S。
10.權(quán)利要求2至7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中P是1、X是-CHONO2且m是O。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Q是
12.權(quán)利要求11所述的化合物，其中的化合物是式(Ig)的化合物

13.權(quán)利要求11所述的化合物，其中的化合物是式(Ih)的化合物
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中的化合物是式(Ii)的化合物
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中的化合物是式(Il)的化合物
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中的化合物是式(Im)的化合物
17.權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自: -5-(2，4，5-三甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物(I)) -5-(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)戊基硝酸酯(化合物⑵) -5-(3-甲基-1，4- 二氧代-1，4- 二氫萘-2-基)戊基硝酸酯(化合物(12)) -6-(2, 4，5-三甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)己基硝酸酯(化合物(15))-4-(2, 4，5-三甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)丁基硝酸酯(化合物(3))-5-(2,4, 5-二甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)戍燒-1，2-二基二硝酸酯(化合物(10)) -3-(4, 5- 二甲氧基-2-甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)丙基硝酸酯(化合物⑶)-6-(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(16)) -4-(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)丁基硝酸酯(化合物⑷) -11~(4, 5- 二甲氧基_2_甲基-3，6- 二氧代環(huán)己_1，4- 二烯基)十一燒-1, 2- 二基_.硝酸酯(化合物(17)) -11-(4, 5- 二甲氧基-2-甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)十一烷-2-基硝酸酯(化合物(18)) -3- (4，5- 二甲氧基-2-甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)丙烷_(kāi)1，2- 二基二硝酸酯(化合物O)) -3-(3-(4, 5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(14)) -2-(3-(4, 5-二甲氧基-2-甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)丙氧基)乙基硝酸酯(化合物(20)) -6-(3-(4, 5- 二甲 氧基-2-甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)丙硫基)己基硝酸酯(化合物(21)) -10-(3-甲基-1，4-二氧代-1，4-二氫萘-2-基)癸基硝酸酯(化合物(13)) -4-(3-甲基-1，4- 二氧代-1，4- 二氫萘-2-基)丁基硝酸酯(化合物(22)) -6-(3-甲基-1，4- 二氧代-1，4- 二氫萘-2-基)己基硝酸酯(化合物(23)) -3-(3-甲基-1，4- 二氧代-1，4- 二氫萘-2-基)丙基硝酸酯(化合物(24)) -3-(3-(3-甲基-1，4-二氧代-1，4-二氫萘-2-基)丙氧基)丙基硝酸酯(化合物(25)) -3-(3-甲基-1，4- 二氧代-1，4- 二氫萘-2-基)丙烷-1，2- 二基二硝酸酯(化合物(27) -6-(5-甲氧基-2，4-二甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(28)) -6-(4-甲氧基-2，5-二甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)己基硝酸酯(化合物(29)) -10-(4-甲氧基-2，5- 二甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)癸基硝酸酯(化合物(30)) -10-(5-甲氧基-2，4- 二甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)癸基硝酸酯(化合物(31)) -8-(4-甲氧基-2，5-二甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(32)) -8-(5-甲氧基_2，4-二甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(19)) -10-(2,4, 5-三甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)癸基硝酸酯(化合物(5)) -8-(4, 5-二甲氧基-2-甲基_3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)辛基硝酸酯(化合物(33))-8-(2, 4，5-三甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)辛基硝酸酯(化合物(34)) -2-[2- (4，5- 二甲氧基-2-甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1, 4- 二烯-1-基)乙基]_4_ (硝基氧基)四氫呋喃-3-基硝酸酯(化合物(35)) -2-[2-(1,4-二甲氧基-3-甲基-萘-2-基)-乙基]_3，4-二-硝基氧基-四氫-呋喃(化合物(36)和(37)) -3-(2,4, 5-三甲基-3，6-二氧代環(huán)己-1，4-二烯基)丙基硝酸酯(化合物(7)) -5- (4，5- 二甲氧基-2-甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)戊烷_(kāi)1，2- 二基二硝酸酯(化合物(11)) -10-(3-甲基-1，4- 二氧代-1，4- 二氫萘-2-基)癸烷-1，2- 二基二硝酸酯(化合物(26))。
18.權(quán)利要求1所述的化合物， 該化合物是10-(4，5-二甲氧基-2-甲基-3，6- 二氧代環(huán)己-1，4- 二烯基)癸基硝酸酯(化合物(6))。
19.用作藥物的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
20.用作一氧化氮供體劑的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
21.用于治療肺動(dòng)脈高血壓的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
22.用于治療鐮狀細(xì)胞病的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
23.用于治療系統(tǒng)性硬化癥和硬皮病的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
24.用于治療肌營(yíng)養(yǎng)不良的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
25.用于治療Duchenne型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥和Becker型肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
26.用于治療血管功能障礙的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
27.用于治療眼科疾病、青光眼和眼高壓的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
28.用于治療青光眼和眼高壓的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
29.用于治療眼高壓的權(quán)利要求1至18中的任一項(xiàng)所述的化合物。
30.包含至少一種權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。
31.包含權(quán)利要求18的化合物和可藥用賦形劑的藥物組合物。
32.包含權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物和一種或多種選自下列的其它活性成分的組合物:α腎上腺素能受體激動(dòng)劑、β受體阻滯劑、碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類(lèi)似物、非留體抗炎藥或留體抗炎藥。
【文檔編號(hào)】C07C203/08GK103687843SQ201280030505
【公開(kāi)日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年10月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月24日
【發(fā)明者】G·羅森, L·斯托洛尼, F·本內(nèi)蒂尼 申請(qǐng)人:尼科斯股份有限公司