含有非天然氨基酸連接的海兔毒素衍生物的組合物、涉及該海兔毒素衍生物的方法及其用途
【專利摘要】本文披露了非天然氨基酸和包括至少一個非天然氨基酸的海兔毒素類似物，以及制造所述非天然氨基酸和多肽的方法。所述海兔毒素類似物可以包括各種可能的官能團，但通常具有至少一個肟、羰基、二羰基和/或羥胺基團。本文還披露了經(jīng)過翻譯后進一步修飾的非天然氨基酸海兔毒素類似物、用于實現(xiàn)所述修飾的方法以及用于純化所述海兔毒素類似物的方法。經(jīng)過修飾的海兔毒素類似物通常包括至少一個肟、羰基、二羰基和/或羥胺基團。進一步披露了使用所述非天然氨基酸海兔毒素類似物和經(jīng)過修飾的非天然氨基酸海兔毒素類似物的方法，包括治療、診斷以及其它生物技術(shù)用途。
【專利說明】含有非天然氨基酸連接的海兔毒素衍生物的組合物、涉及該海兔毒素衍生物的方法及其用途
[0001]交叉引用
[0002]本申請案主張2011年5月27日提交的名稱是“含有非天然氨基酸連接的海兔毒素衍生物的組合物、涉及該海兔毒素衍生物的方法及其用途(CompositionsContaining, Methods Involving,and Uses of Non-Natural Amino Acid LinkedDolastatin Derivatives)”的美國臨時申請案第61/491，146號的優(yōu)先權(quán)，所述專利的內(nèi)容以全文引用的方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003]將非基因編碼的氨基酸(即，“非天然氨基酸”)并入蛋白質(zhì)中的能力允許引入可提供天然存在的官能團(如賴氨酸的ε -NH2、半胱氨酸的巰基-SH、組氨酸的亞氨基等)的有價值替代物的化學(xué)官能團。已知某些化學(xué)官能團對20種常見的基因編碼的氨基酸中所見的官能團呈惰性，但完全并且有效地與可并入于非天然氨基酸上的官能團反應(yīng)形成穩(wěn)定鍵。
[0004]方法現(xiàn)可用于選擇性引入未見于蛋白質(zhì)中、對20種常見的基因編碼的氨基酸中所見的所有官能團呈化學(xué)惰性并且可用于與包含某些官能團的試劑有效并且選擇性地反應(yīng)形成穩(wěn)定共價鍵的化學(xué)官能團。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本文披露具有一個或一個以上連接基團的毒性部分，連接于非天然氨基酸的毒性基團，以及制造所述非天然氨基酸和多肽的方法。
[0006]本發(fā)明的一些實施例描述一種化合物或其鹽，包含式(I):
[0007]
【權(quán)利要求】
1.一種化合物或其鹽，包含式(I):
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是噻唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6是H。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Ar是苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7是甲基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是O到20的整數(shù)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是O到10的整數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中η是O到5的整數(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是環(huán)辛炔。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述環(huán)辛炔具有以下結(jié)構(gòu):
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y是疊氮化物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,包含式(II):
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中L是-(亞烷基-0)η-亞烷基_。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中每個亞烷基是-CH2CH2-,η等于3，并且R7是甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中L是-亞烷基_。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中每個亞烷基是-CH2CH2-并且R7是甲基或氫。
17.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中L是_(亞烷基-0)η-亞烷基-C(O)-。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中每個亞烷基是-CH2CH2-,η等于4，并且R7是甲基。
19.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中L是-(亞烷基-0)n-(CH2)n，-NHC(O)-(CH2)n，’ -C (Me) 2-S_S_ (CH2) n> ’ ’ -NHC (O)-(亞烷基-O) n，，，，_ 亞烷基-。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的化合物，其中每個亞烷基是-CH2CH2-,η等于l，n’等于2，n〃等于1，η’ 〃等于2，η〃〃等于4，并且R7是甲基。
21.一種化合物或其鹽，包含式（III）（IV）（V）或（vi）
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，包含式(VII):
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中L1是-(亞烷基_0)n_亞烷基-J-，L2是-亞焼基’ ~T ~ (亞烷基_0) η’ -亞烷基_，L3是_J〃_ (亞烷基_0) n〃-亞烷基_，亞烷基是-CH2CH2-,亞烷基’是-(CH2)4-, η是l，n’和η 〃是3，J具有結(jié)構(gòu)
24.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，包含式(IV)，其中L1是-J-(亞烷基-O)n-亞烷基_，L2是-(亞烷基-O) n，-亞烷基-J’ -亞烷基’ -，L3是-(亞烷基-O) n>，-亞烷基-J〃-，亞烷基是-CH2CH2-,亞烷基’是-(CH2)4-, η是1，η’和η〃是4，并且J、J’以及J〃具有結(jié)構(gòu)
25.一種化合物，包含式(VIII)或(IX):
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R1是多肽。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
29.根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物，其中R2是多肽。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
32.一種化合物或其鹽，包含式(X)、(XI)、(XII)或(XIII):
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R1是多肽。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
36.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R2是多肽。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
39.一種用于衍生包含式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的海兔毒素類似物的方法，所述方法包含使所述海兔毒素類似物與式(XXXVII)試劑接觸，其中式(I)、(III)、(IV)、(V)或(VI)對應(yīng)于:
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述衍生的海兔毒素類似物包含至少一個具有式(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)或(XIII)結(jié)構(gòu)的含肟氨基酸:
41.根據(jù)權(quán)利要求39所述的方法，其中所述海兔毒素類似物與所述式(XXXVII)試劑在水溶液中在適度酸性條件下接觸。
42.一種化合物，包含式(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、(XXVIII)、(XXIX)或(XXX):

43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R1是多肽。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
46.根據(jù)權(quán)利要求42所述的化合物，其中R2是多肽。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
48.根據(jù)權(quán)利要求47所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
49.一種化合物，包含式(XXXI)、(XXXII)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXV)或(XXXVI):
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中R1是多肽。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
53.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中R2是多肽。
54.根據(jù)權(quán)利要求53所述的化合物，其中所述多肽是抗體。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中所述抗體是赫賽汀。
56.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，包含式(XXX1-A):
57.一種醫(yī)藥組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1到38和42到56中任一權(quán)利要求所述的化合物以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或粘合劑。
【文檔編號】C07D207/08GK103717595SQ201280036296
【公開日】2014年4月9日 申請日期:2012年5月24日 優(yōu)先權(quán)日:2011年5月27日
【發(fā)明者】稹魏·繆, 凱爾·C.·艾金森, 珊卓·比洛克, 提莫西·布斯, 梅莉莎·庫科, 維丁·卡瑞諾, 羅賓·馬斯登, 杰森·平克斯塔夫, 莉莉恩·史基摩, 孫英, 亞吉尼茲卡·史基迪霖克, 迪利亞拉尼納·羅庇茲帝瓦倫塔 申請人:Ambrx公司