Notch通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了用作治療癌癥的Notch通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的化合物或藥物可接受的鹽或水合物以及包含所述化合物或藥物可接受的鹽或水合物的藥物組合物。
【專利說明】NOTCH通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑化合物
[0001]Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是在哺乳動物的發(fā)育和組織穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮不可或缺作用的進(jìn)化保守通路。Notch受體和配體包含單次跨膜結(jié)構(gòu)域，在細(xì)胞表面上表達(dá)，因此，Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于調(diào)節(jié)表達(dá)受體和配體的鄰近細(xì)胞之間的通信特別重要。在嚙齒動物和人中發(fā)現(xiàn)存在四種已知的Notch受體,稱為Notch I至Notch 4。Notch受體是由最初以單一多肽形式合成的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成的異源二聚體蛋白質(zhì)。受體-配體相互作用觸發(fā)一系列其中與
Y-分泌酶活動有關(guān)的Notch受體多肽的蛋白酶切。Y -分泌酶活動裂解來自細(xì)胞表面的Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域,其轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核以形成轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體。Notch胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域(NICD)是蛋白質(zhì)的活性形式。各種Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能包括增殖、分化、細(xì)胞凋亡、血管生成、遷移和自我更新。在正常組織的發(fā)育和維持過程中Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的這些不同角色在不同形式的癌癥中被異常激活。Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的致癌功能包括抑制細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖。
[0002]Y-分泌酶在Notch激活級聯(lián)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，已經(jīng)積極研究Y-分泌酶的抑制劑的阻止Notch受體激活的潛力。WO 98/28268中例示的化合物如7C-203是這類
Y-分泌酶抑制劑的代表。盡管有前景，但仍沒有出現(xiàn)商業(yè)Notch抑制劑化學(xué)治療劑。
[0003]亟需找到具有Notch通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性的化合物。還亟需找到具有Y -分泌酶抑制活性的化合物。還亟需找到具有可能有助于Notch通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性的獨(dú)特結(jié)構(gòu)特征的化合物。還亟需找到顯示Notch通路信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制活性和期望的體內(nèi)分布、代謝和排泄性質(zhì)的化合物。
[0004]圖1是實(shí)施例2化合物的代表性X射線粉末衍射圖。
[0005]本發(fā)明的一個方面是提供下列結(jié)構(gòu)的Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑化合物或其藥物可接受的鹽或水合物:
【權(quán)利要求】
1.下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物:
2.下列結(jié)構(gòu)的化合物或其藥物可接受的鹽:
3.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1所述的化合物、2-氧代-乙基]丁酰胺或其藥物可接受的鹽或水合物以及藥物可接受的載體。
4.抑制需要其的癌癥患者中的Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的方法，其包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物。
5.治療患者中的癌癥的方法，所述癌癥為T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、前列腺癌、肝癌、鱗狀細(xì)胞癌(口腔)、皮膚癌或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或藥物可接受的鹽或水合物。
6.治療患者中的癌癥的方法，所述癌癥為T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或結(jié)直腸癌，所述方法包括給予需要其的患者治療有效量的權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物。
7.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物，其用于治療。
8.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物，其用于治療癌癥，所述癌癥為T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、前列腺癌、肝癌、鱗狀細(xì)胞癌(口腔)、皮膚癌或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。
9.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物，其用于治療癌癥，所述癌癥為T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或結(jié)直腸癌。
10.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，所述癌癥為T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、急性髓細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、結(jié)直腸癌、頭頸癌、子宮頸癌、前列腺癌、肝癌、鱗狀細(xì)胞癌(口腔)、皮膚癌或成神經(jīng)管細(xì)胞瘤。
11.權(quán)利要求1所述的化合物或其藥物可接受的鹽或水合物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途，所述癌癥為T-細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病、慢性髓細(xì)胞白血病、紅白血病、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、胰腺癌、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤或結(jié)直腸癌。
12.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為特征在于在環(huán)境溫度和相對濕度下使用CuKa輻射的X射線粉末衍射圖具有在22.97 土 0.2度2Θ的峰以及在11.96 土 0.2、18.81 土.0.2,20.78 土 0.2或21.07 土 0.2度2 Θ的一個或多個峰的結(jié)晶水合物。
【文檔編號】C07D401/04GK103732612SQ201280037471
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年7月18日 優(yōu)先權(quán)日:2011年7月27日
【發(fā)明者】P.A.希普斯金, G.A.斯蒂芬森 申請人:伊萊利利公司