哌嗪類衍生物及其制備方法以及在治療胰島素抵抗中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式（Ⅰ）所示的化合物，其中，R1、R2、R3、m、n和L1如權(quán)利要求1中所定義。本發(fā)明還涉及該化合物的制備方法，含有該化合物的藥物組合物以及該化合物在治療與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病狀的應(yīng)用。
【專利說明】哌嗪類衍生物及其制備方法以及在治療胰島素抵抗中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新的專門用于與胰島素抵抗綜合征(或者X綜合征)相關(guān)的病狀的治療的化合物，尤其是用于對2型糖尿病的治療。
【背景技術(shù)】
[0002]據(jù)調(diào)查，近幾年全球糖尿病的病例在顯著增長。目前全世界有將近2.5億的糖尿病患者，預(yù)計2030年將會有高于4億的糖尿病患者。I型糖尿病(產(chǎn)生胰島素的細胞遭破壞)主要通過注射胰島素進行治療,更為普遍的2型糖尿病(占90%的糖尿病病例)的特點為機體組織存在胰島素抵抗因此需要特殊的治療。
[0003]大量的化合物被提出用于治療糖尿病，尤其是2型糖尿病。特別是在EP2781797中提及的哌嗪類衍生物，以及在W002/100341中提及的苯基化的衍生物。
[0004]目前，在大約40%的病例中，所用的治療并無效果并且不能得到空腹時的1.26g/升血的血糖閾值。
[0005]因此需要提出新的化合物，使得其能夠針對與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病狀得到更有效的治療效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的一個目的在于提供一種更有效地治療與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病狀的化合物。
[0007]本發(fā)明的另一個目的在于提供制備上述化合物的方法。
[0008]本發(fā)明的又一個目的在于提供一種治療與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病狀的方法，特別是2型糖尿病。本發(fā)明的一個目的在于提供特別用于抑制糖原異生(neoglucogenesis)的化合物。
[0009]其他目的將在對以下的本發(fā)明的描述的解讀中表明。
[0010]本發(fā)明涉及式(I)所示的化合物:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I )所示的化合物、該化合物的同分異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體，以及該化合物與藥學上可接受的堿或者酸的加成鹽:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，取代或未取代的所述碳環(huán)為6元芳香的；取代或未取代的所述多元碳環(huán)為9元或者10元的,優(yōu)選為10元芳香的；取代或未取代的所述雜環(huán)為含I個、2個或3個雜原子的5元或6元的，優(yōu)選為芳香的；取代或未取代的所述雜多環(huán)為含I個、2個或3個雜原子的9元或10元的雜多環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，所述碳環(huán)、多元碳環(huán)、雜環(huán)和雜多環(huán)為未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基的取代的，所述取代基選自: -C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基； -鹵素原子； -C1-C5的直鏈的或支鏈的烴基； -被一個以上鹵素原子取代的C1-C5的直鏈的或支鏈的烴基； -氰基(-CN)； -取代或者未取代的，飽和的、部分不飽和的或者芳香的，5元、6元或者7元的碳環(huán)基團；或者 -磺酰基烷基(-S(O)2-烷基)，其中，該烷基為C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中，R2表示: -未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基取代的5元或6元芳香的碳環(huán)基團，該取代基選自: ?C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基； ?鹵素原子； ?C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?被一個以上鹵素原子取代的C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺?；榛?-S(O)2-烷基)，其中，該烷基為C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素原子、C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基、C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； -含I個、2個或3個相同或者不同的雜原子的，未取代的或被一個以上的相同或者不同的取代基取代的5元或6元芳香的雜環(huán)基團，該取代基選自: ?C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基； ?鹵素原子； ?C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?被一個以上鹵素原子取代的C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺?；榛?-S(O)2-烷基)，其中，該烷基為C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素原子、C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基、C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； -含1-3個相同或者不同的雜原子的，未取代的或被一個以上的相同或者不同的取代基取代的8-14元芳香的雜多環(huán)，該取代基選自:?C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基； ?鹵素原子； ?C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?被一個以上鹵素原子取代的C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺?；榛?-S(O)2-烷基)，其中，該烷基為C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素原子、C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基、C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； -C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； -Alk-碳環(huán)基團，該碳環(huán)為未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基取代的5元或6元芳香的碳環(huán)，該取代基選自: ?C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基； ?鹵素原子； ?C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?被一個以上鹵素原子取代的C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?氰基(-CN)； ?未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素原子、C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基、C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?磺?；榛?-S(O)2-烷基)，其中，該烷基為C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； Alk為C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的化合物，其中，R2表示: -未取代的或被一個以上的相同或者不同的取代基取代的苯基，該取代基選自: ?C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基； ?鹵素原子； ?C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?被一個以上鹵素原子取代的C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?氰基(-CN)； ?磺?；榛?-S(O)2-烷基)，其中，該烷基為C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； ?未取代的或者被一個以上的相同或者不同的取代基取代的芳基，該取代基選自鹵素原子、C1-C6的直鏈的或支鏈的烷氧基、C1-C5的直鏈的或支鏈的烷基； -單環(huán)或者多環(huán)的雜芳基選自:未取代的或者被一個以上的相同或不同的取代基取代的
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中，n=0，I。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任意一項所述的化合物，其中，n=0，R1、R^nuL1和R2為權(quán)利要求1-5中所定義的。
8.一種制備權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物的方法(P1)，該方法包括: Ca)將式(II)所示的化合物的酸性官能團進行保護，

9.一種制備權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物的方法(P2)，該方法包括: (i )將式(III)所示的化合物與式R4-(CH2)2-R5的化合物進行反應(yīng)，
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物作為藥物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物在治療與胰島素抵抗綜合征相關(guān)的病狀的應(yīng)用。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物在治療2型糖尿病中的應(yīng)用。
13.一種藥物組合物，該藥物組合物含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的化合物作為有效成分。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中，該藥物組合物還含有至少一種其他的抗糖尿病藥劑。
【文檔編號】C07D295/096GK103732584SQ201280040349
【公開日】2014年4月16日 申請日期:2012年6月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月23日
【發(fā)明者】G·莫伊內(nèi)特, G·巴弗瑞爾, R·納薩雷特, B·費里爾 申請人:馬特波利公司