Trpm8拮抗劑及其在治療中的用途
【專利摘要】式I化合物可用作瞬時受體電位melastatin8(TRPM8)的拮抗劑。它們可用于治療諸如偏頭痛和神經(jīng)性疼痛等障礙和病癥。式I化合物具有以下結(jié)構(gòu)：其中具體而言，X1和X2可為C或N，并且R1為環(huán)。
【專利說明】TRPM8拮抗劑及其在治療中的用途
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002]本申請要求2011年6月24日提交的美國臨時申請?zhí)?1/500，843的權(quán)益，該臨時申請據(jù)此以其整體并出于所有目的以引用方式并入，如同在本文中完整示出一樣。
發(fā)明領(lǐng)域
[0003]本發(fā)明涉及具有TRPM8拮抗劑特性并可用于制備藥劑和組合物以及用于治療諸如由TRPM8介導的那些疾病和病癥的化合物。所述化合物和組合物可用于治療由TRPM8調(diào)節(jié)的多種疾病或病癥，諸如但不限于偏頭痛和神經(jīng)性疼痛。
_4] 發(fā)明背景
[0005]冷感覺來源于冷刺激對軀體感覺系統(tǒng)的激活。在分離的三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中進行的鈣成像和膜片鉗實驗已表明冷刺激誘導了鈣流入，從而表明冷作用直接打開鈣滲透性離子通道(Thut等，2003; Reid, 2005)。最近克隆的非選擇性陽離子通道TRPM8(瞬時受體電位 melastatin8 (transient receptor potential melastatin8))或 trp-p8 (經(jīng)鑒定為前列腺特異性基因，在前列腺癌和其它惡性腫瘤中上調(diào)，(Tsavaler等，2001))通過溫度為10至24°C的冷刺激激活(McKemy等，2002; Peier等，2002)。此外，TRPM8還通過引起冷感覺的化合物激活，諸如薄荷醇、冰素(icilin) (AG-3-5) (McKemy等，2002)和內(nèi)源性脂質(zhì)PIP2 (Rohacs等，2005)。與A δ纖維和C纖維兩者的冷敏感性相關(guān)，TRPM8在三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元中高表達(McKemy等，2002; Peier等，2002; Thut等，2003)。TRPM8還在使豚鼠(Tsukimi等，2005)和人類(Mukerji等，2006)膀胱受神經(jīng)支配的神經(jīng)纖維中表達，并且據(jù)信有助于膀胱超敏反應(yīng)。
[0006]TRPM8受薄荷醇和冰素的激活機理似乎存在差異。冰素需要鈣才能可靠激活TRPM8，而薄荷醇和寒冷則不需要(Chuang等，2004)。通常，所有這些激動劑產(chǎn)生的激活都在一段鈣依賴性脫敏時間之后發(fā)生。雞和大鼠TRPM8的結(jié)構(gòu)域交換分析和進一步的突變研究表明冰素敏感性的決定簇映射到TRPM8區(qū)域，該區(qū)域?qū)?yīng)于TRPVl跨膜結(jié)構(gòu)域第3至4區(qū)域中的辣椒堿結(jié)合位點(Chuang等，2004)。
[0007]異常性冷疼痛和機械性痛覺過敏在人類中以及在神經(jīng)性和化療誘導型疼痛的嚙齒類動物模型中與神經(jīng)性疼痛相關(guān)。經(jīng)證實，TRPM8在嚙齒類動物實驗性神經(jīng)性疼痛期間通過諸如薄荷醇和冰素等激動劑介導鎮(zhèn)痛作用(通過受體的脫敏)(Proudfoot等，2006)。另外，在TRPM8敲除小鼠中在神經(jīng)性疼痛的慢性壓迫性損傷模型后冷感覺和異常性冷疼痛的減弱(Colburn等，2007; Dhaka等，2007)表明TRPM8的拮抗劑可被視為化療誘導型疼痛、神經(jīng)性疼痛和膀胱障礙的疼痛治療劑。
[0008]已報道，含有作為TRPM8激動劑的薄荷醇的薄荷油可緩解皰疹后神經(jīng)痛(一種神經(jīng)性疼痛病癥)中的疼痛(Davies等，2002)。此外，口服或腦室內(nèi)注射薄荷醇降低了小鼠對熱板試驗的傷害感受性反應(yīng)和乙酸誘導的翻滾(Galeotti等，2002)。這些反應(yīng)據(jù)信受TRPM8的激活和脫敏介導。這些觀察結(jié)果和基因敲除小鼠研究表明拮抗劑對TRPM8的調(diào)節(jié)可能對患有神經(jīng)性疼痛的患者有益。[0009]存在對可用于治療由TRPM8介導的疾病和病癥的TRPM8拮抗劑化合物的需要，這些疾病和病癥諸如但不限于偏頭痛和神經(jīng)性疼痛以及本文所述的那些其它病癥。
[0010]發(fā)明概沭
[0011]本發(fā)明包括一類新的可用于治療諸如TRPM8介導的疾病及其它病痛等疾病的化合物，諸如涉及感覺神經(jīng)功能的炎性或神經(jīng)性疼痛和疾病，諸如哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、尿失禁、偏頭痛和牛皮癬。具體地講，本發(fā)明的化合物可用于治療急性、炎性和神經(jīng)性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管性與非血管性綜合征、緊張性頭痛、一般性炎癥、關(guān)節(jié)炎、風濕疾病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、焦慮、抑郁、炎性眼障礙、炎性或不穩(wěn)定性膀胱障礙、牛皮癬、伴有炎性成分的皮膚病、慢性炎性病癥、炎性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、神經(jīng)性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、糖尿病性神經(jīng)病疼痛、灼痛、交感神經(jīng)維持性疼痛、傳入神經(jīng)阻滯綜合征、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純性皰疹、呼吸、泌尿生殖、胃腸或血管區(qū)域內(nèi)臟運動性紊亂、傷口、燒傷、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、瘙癢、白癜風、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死性因素誘發(fā)的胃損傷、毛發(fā)生長、血管舒縮性或變應(yīng)性鼻炎、支氣管障礙或膀胱障礙。因此，本發(fā)明還包括含有所述化合物的藥物組合物，使用本發(fā)明的化合物和組合物治療TRPM8受體介導的疾病(諸如炎性或神經(jīng)性疼痛、哮喘、類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、尿失禁、偏頭痛和牛皮癬疾病)的方法，以及可用于制備本發(fā)明的化合物的中間體和方法。
[0012]在一個方面，本發(fā)明的化合物由以下通式結(jié)構(gòu)表示:
[0013]
【權(quán)利要求】
1.一種具有以下結(jié)構(gòu)的式I化合物:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中所述式I化合物具有式IA:
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中 X2選自CH或N ; R1選自C^6烷基或直接鍵合的、CV2烷基連接的、CV2烷基O連接的含有0、1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子但所含的O或S原子不超過一個的飽和、部分飽和或不飽和的3、4、5、6或7元單環(huán)或7、8、9、10或11元雙環(huán)，所述C^6烷基和環(huán)被0、1、2或3個獨立地選自以下的取代基取代:鹵代、氧代、(；_6烷基、CV4鹵代烷基、氰基、硝基、-C(=0)Ra、-C (=0) 0R\ -C(=0)NRaR\ -C (=NRa) NRaR\ -ORa、-OC (=0) R\ -OC (=0) NRaRa、-OC (=0)N (Ra) S (=0) 2R\ -0C2_6 烷基 NRaRa、_0C2_6 烷基 ORa、-SRa、-S (=0) Ra、-S (=0) 2R\ -S (=0) 2NRaR\ -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R\ -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0R\ -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR\ _NRaRa、-N (Ra)C (=0) R\ -N (Ra) C (=0) 0R\ -N (Ra) C (=0) NRaR\ -N (Ra) C (=NRa) NRaRa、-N (Ra) S (=0) 2R\ -N (Ra)S (=0) 2NRaR\ -NRaC2_6烷基NRaRa和_NRaC2_6烷基ORa，其中所述環(huán)另外被O或I個直接鍵合的、SO2連接的、C(=0)連接的或CH2連接的飽和、部分飽和或不飽和的3、4、5、6或7元單環(huán)取代，所述單環(huán)被0、1、2或3個選自以下的基團取代:鹵代、C^6烷基、CV4鹵代烷基、氰基、硝基、-C (=0) R\ -C (=0) 0R\ -C (=0) NRaRa、-C (=NRa) NRaRa、-0Ra、-OC (=0) R\ _SRa、-S (=0)Ra、-S (=0) 2R\ -S (=0) 2NRaR\ -NRaRa 和-N (Ra) C (=0) Ra ；
R3 為 H、Cp8 烷基、Ch 鹵代烷基、鹵代、氰基、-C (=0) Rb、-C (=0) ORb、-C (=0) NRaRa、-C (=NRa)NRaR\ -0Ra、-OC (=0) Rb、-OC (=0) NRaR\ _0C2_6 烷基 NRaRa、_0C2_6 烷基 0Ra、_SRa、-S (=0) Rb、-S (=0) 2Rb、-S (=0) 2NRaRa、-NRaRa、-N (Ra) C (=0) Rb、_N (Ra) C (=0) 0Rb、_N (Ra) C (=0) NRaRa、_N (Ra) C (=NRa)NRaR\ -N (Ra) S (=0) 2R\ -N (Ra) S (=0) 2NRaRa、_NRaC2_6 烷基 NRaRa 或 _NRaC2_6 烷基 ORa ;或 R3 和R4 一起形成含有O或I個N原子的四原子不飽和橋，其中所述橋被0、1或2個R5取代基取代； R5在各情況下獨立地為F、CH3或CF3 ;并且
R6 為 F。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽、或其混合物，其中R1為飽和、部分飽和或不飽和的3、4、5、6或7元單環(huán)或7、8、9、10或11元雙環(huán)，并且所述單環(huán)或雙環(huán)被0、1、2或3個取代基取代；其中所述取代基選自F、Cl、Br、1、氧代、氰基、-CH3> _CH2CH3、-CH2CH2CH3^ _C0l)(CH3) 2 > -CH2C (H) (CH3) 2 > -CH2C (H) =CH2, -CH2CO2H' -CH2CF3' -C (OH) (CH3) 2、-SO2N (H) CH3 > -N (H)SO2CH3> -OCH3> -OCF3> -OH、-OCH2CO2H, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2C (H) (CH3) OH、-CO2H, -CO2CH3、-CO2CH2CH3, -CO2C(CH3)3' -CO2NH2,, -CO2N(H) CH3, -SO2CH3, -oc(=o)ch3、-NH2, -NHC(=0)CH3, -N (CH3) 2、-N(H) CH2CH3, -CF3, -CHF2' -CH2C (H) (CF3) OH、-CH2C(CH3)2OH' -CH2-苯基、-C (=0)-苯基、四唑基、噁二唑酮基、吡啶基、氧雜環(huán)丁烷基、
6.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為被0、1、2或3個取代基取代的苯基、吡啶基、吡啶酮基、哌啶酮基、噠嗪酮基、吡嗪酮基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、異噁唑基、三唑基、噁唑基、咪唑基、吡咯烷酮基、哌啶基、環(huán)己基、環(huán)己酮基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、苯并噻吩基、吡唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、吲唑基、四氫吲唑基、四氫環(huán)戊二烯并吡唑基、二氫吡唑并噁嗪基、吲哚啉酮基、異吲哚啉酮基、苯并噁唑酮基、噁唑并吡啶酮基、苯并咪唑啉酮基、異吲哚啉二酮基、四氫喹啉基、二氫喹啉酮基、苯并噁嗪酮基、二氫苯并噁嗪酮基、二氫茚酮基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、咪唑并吡啶基、四唑并吡啶基、喹啉酮基、喹噁啉基或喹噁啉二酮基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為被O或I個取代基取代的苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為被O或I個取代基取代的吡啶酮基。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為被O或I個取代基取代的吡啶基。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為被O或I個取代基取代的苯并噁唑酮基。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為被O或I個取代基取代的喹啉基。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的 鹽或其混合物，其中R1為被O或I個取代基取代的苯并咪唑基。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為下式的基團:
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為下式的基團:
15.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為:
16.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R1為:
17.根據(jù)權(quán)利要求1-3或4-16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R5在各情況下獨立地為F、Cl、0Ra、CH^CF3O
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R5為F。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-18中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R6為F、Me或OMe。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-19中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中η為I。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-20中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中m為O或I。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中m為I。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中m為O。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-16中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中η為O。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R6為F、Me或OMe。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R2為-H、鹵代、氰基、-O-C1-C6烷基或被0、1、2或3個鹵代取代基取代的Cu烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R2為-H、-F、-Cl、-Br、氰基、-CF3, -OCH3或C1-S烷基。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R2為4、-(:1、-81'、氰基、-0&、-0013或C^6烷基。
29.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R2為-F。
30.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R2為-CF3。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-25中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R2為-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3> -C (CH3)3> -CH(CH3)2^ -CH2-C (CH3)3> -CH=CH2, -CH2CH=CH2, -C = C-CH3 或下式的基團:
32.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3為H、C1^8烷基、C1^8烷基OH、C1^4鹵代烷基、鹵代或_0Ra。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3為H、-CH3> -CH2CH3、F、Cl、Br、.1、-OCH3、-OCF3、-CH (CH3) OH 或-CF3。
34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3為-CH3、-CH2CH3、F、Cl、1、-OCH3、-OCF3、-CH (CH3) OH 或-CF3。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3為-OCF3或-CF3。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3為-0CF3。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3為-CF3。
38.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3為-H。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R4為H。
40.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-38中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R4為F、C1、(V6烷基、-OC1I烷基或- Cu鹵代烷基。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R4為F、Cl、CF3、CH3或0CH3。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R4為F。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-31中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中R3和R4 —起形成含有O或I個N原子的四原子不飽和橋，其中所述橋被0、1或2個R5取代基取代。
44.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-43中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X2為N。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-43中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X2為CH或CF。
46.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X2為CH。
47.根據(jù)權(quán)利要求45所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X2為CF。
48.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-47中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X1為N。
49.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-47中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X1為C(R4)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X1為CH。
51.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-43中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X1為C(R4)并且X2為N。
52.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-43中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X1為N并且X2為N。
53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其中X2為N ;R2為F ;m為O 乂為CH ;R4為F或H ；R3為CF3或OCF3 ;以及R1為.VVznh
54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為 (S)-N-((3-氟吡卩定-2-基)(4_( 二氟甲氧基)苯基)甲基)_6_氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； (S)-6-氧代-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1，6_ 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1_甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟吡卩定-2-基)(4- ( 二氟甲基)苯基)甲基)_2_氧代-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟吡卩定-2-基)(4- ( 二氟甲氧基)苯基)甲基)_2_氧代-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；或 (S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲酰胺；或 其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-6-氧代-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1，6_ 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氧代-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
60.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
61.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
64.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3_(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
65.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為 (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -2-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S)-6-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1，6_ 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-甲酰胺； ⑶-5-氟-N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；或 (S) -6-(((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)氨基甲?；?煙酸；或 其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
67.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
68.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-2-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)_2，3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所 述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-6-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)_1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
70.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
71.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
72.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H苯并[d]咪唑-5-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
73.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-5-氟-N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
75.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為(S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)氨基甲?；?煙酸或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
76.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為 ⑶-N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((3，4-二氯苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-羥基煙酰胺； (S)-N-((6-氯喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺；(S)-N-((4-(三氟甲氧基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-((4-氯苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-((8-氯喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-((7-甲氧基喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-((5-氯喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((3，4-二氯苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((6-氯喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-異喹啉-6-甲酰胺； ⑶-N-(喹啉-3-基(3-(三氟甲 基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-((3-氯苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-(對甲苯基(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-(萘-2-基(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； (S) -N- ((6-氯喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-6-羥基煙酰胺； ⑶-N-((3-氟苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((3-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((4-甲氧基苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-((8-氟喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N_(間甲苯基(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-(喹啉-6-基(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； (S) -N-((8-甲氧基喹啉-3-基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((3-甲氧基苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_喹啉-7-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-甲氧基苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； ^((15)-(4-(1-羥乙基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)_甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N-((4-氟苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； ⑶-N- ((3-甲氧基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺；(S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； ⑶-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_噠嗪-3-甲酰胺； (S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺； (S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺； (S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_異煙酰胺； N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲氧基煙酰胺； N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基煙酰胺； (S)-6-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_噠嗪_3_甲酰胺； (S)-5-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_異煙酰胺； (S)-6-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-6-氧代-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)_吡啶-2-基)-甲基)_1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_嘧啶-5-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-甲酰胺； (S)-2-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_異煙酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲氧基煙酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基煙酰胺； (S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_異煙酰胺； (S)-1-甲基-2-氧代-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1，2_ 二氫吡啶-4-甲酰胺； (S)-1-甲基-6-氧代-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-甲基煙酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲基異煙酰胺； (S)-N-((3-氟吡卩定-2-基)(4-( 二氟甲基)-苯基)甲基)-1H-吡咯并[2, 3-b]批啶-3-甲酰胺； (S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S) -2-氧代-N- ((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_嘧啶-5-甲酰胺； (S)-5-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-2-氧代-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)_吡啶-2-基)_甲基)-1, 2- 二氫吡唳-3-甲酰胺； (S)-4-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_嘧啶-5-甲酰胺； (S)-4-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_嘧啶-5-甲酰胺； (S)-4-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺； (S)-6-氧代-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)_吡啶-2-基)-甲基)-1，6_ 二氫吡啶-2-甲酰胺； (S)-5-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺； 6-氧代-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_哌啶-3-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1Η-吡咯并[2，3-b]吡啶-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1_甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S) -2-氧代-N- ((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)吲哚啉-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰 胺；(S)-N-((3-氟吡卩定-2-基)(4-( 二氟甲基)-苯基)甲基)-2_氧代-1, 2- 二氫批啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4] B,惡嗪-7-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(N-甲基氨磺?；?苯甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4] B,惡嗪-6-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡卩定-2-基)(4- ( 二氟甲基)-苯基)甲基)~2~氧代-2，3- 二氫-苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4] B,惡嗪-8-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡卩定-2-基)(4- ( 二氟甲基)-苯基)甲基)~2~氧代-2，3- 二氫-苯并[d]噁唑-6-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡卩定-2-基)(4- ( 二氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-氧代-2，3- 二氫-苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡卩定- 2-基)(4- ( 二氟甲氧基)-苯基)甲基)~2~氧代-2，3- 二氫-苯并[d]噁唑-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4] B,惡嗪-7-甲酰胺； ⑶-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)-6-氧代-1,6-二氫-批啶-3-甲酰胺； (S)-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)-2-氧代-2，3- 二氫-苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)-3-氧代-3，4-二氫-2H-苯并[b] [I, 4] B,惡嗪-7-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_咪唑并[I, 2-a]吡啶_7_甲酰胺； ⑶-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)_咪唑并[I, 2-a]吡啶-7-甲酰胺； S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-氧代吲哚啉-6-甲酰胺；(S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-6-氧代-N-((3-(丙-1-炔-1-基)-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1，6_ 二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲酰胺； (S)-1，3-二氧代-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_異吲哚啉-5-甲酰胺； (S) -4-甲氧基-N- ((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_苯甲酰胺； (S) -6-甲氧基-N- ((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_煙酰胺； (S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((3-(丙-1-炔-1-基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)_苯甲酰胺； (s)-l，3-二氧代-2-(吡啶-2-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-異吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-2-溴-4-( ((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_氨基甲?；?-苯甲酸； (S) -N- ((3- ((3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)乙炔基)-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_喹啉-6-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基)(3-氟吡啶-2-基)-甲基)-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯基)(3-氟吡啶-2-基)-甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-氧代-1，2-二氫喹啉-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-羥基喹啉-7-甲酰胺；(S)-4-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； ⑶-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_喹喔啉-6-甲酰胺； (S)-4-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_喹啉-6-甲酰胺； (S)-4-氯-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺；(S)-N-((3-氟-4-( 三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡嗪-2-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺；(S)-4-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲酰胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-羥基喹啉-6-甲酰胺；⑶-N- ((4-乙基苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺；(S)-4-氯-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-6-甲酰胺； (S)-3-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲酰胺； (S)-2-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲酰胺； (S)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲酰胺； (S)-4-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺；(S)-4-(2-羥基丙烷-2-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲酰胺； (S)-4-碘-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯甲酰胺； (R)-N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲酰胺； (S) -N- ((4-氟苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-6-甲氧基煙酰胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-氧代-1, 2- 二氫喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((4-氟苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_苯甲酰胺； (S)-4-異丙基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； ⑶-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1，8_萘啶-2-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1，8_萘啶-2-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-6-甲酰 胺；(S)-6-氨基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰 胺； (S)-6-氯-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺；(S)-2-氨基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_噻唑_4_甲酰胺； (S)-4-氨基-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_嘧啶-5-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_噻吩-2-甲酰胺； (S)-3-氨基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_異煙酰胺； (S)-4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_氨基甲?；?_苯甲酸甲酯； (S) -4-(IH-四唑-5-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶_2_基)甲基)-苯甲酰胺； 3-(((S)-(4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_氨基甲酰基)_哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺； (S)-6-( 二甲基氨基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-3-氨基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺； (S)-3-(4-甲基噻唑-5-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)_吡啶-2-基)_甲基)_丙酰胺； (S)-6-(乙基氨基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-1-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-咪唑-2-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基嘧啶-5-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-嘧啶-5-甲酰胺； (S)-6-乙酰胺基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-5，7-二甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡唑并[1，5-a]嘧啶-2-甲酰胺； (S)-6-氧代-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)_吡啶-2-基)-甲基)-1, 6- 二氫-噠嗪-3-甲酰胺；(S)-5，7-二甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-[1，2，4]三唑并[I, 5-a]嘧啶-2-甲酰胺； (S) -N- ((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-四氫-2H-吡喃_4_甲酰胺； (S)-2-(5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_乙酰胺； (S)-2-(2-氧代噁唑烷-3-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)_甲基)_乙酰胺； (S)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶_2_基)甲基)_丙酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-異丁基喹啉-4-甲酰胺； 2-(四氫呋喃-3-基)-N-((S)-(4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_乙酰胺； (S)-2-(1H-咪唑-4-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶_2_基)甲基)_乙酰胺； (S)-3-氨基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-1, 2，4-三唑-5-甲酰胺； (S)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)_甲基)_乙酰胺； (S)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_乙酰胺； 2-乙酰胺基-N-((S)-(4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_丙酰胺； 5-氧代-N- ((S) - (4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-吡咯烷-3-甲酰胺； (S)-2-(2-(三氟甲氧基)-苯基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)_甲基)_乙酰胺； (S)-4-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-; (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺；-(S)4-氰基-N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)-苯甲酰胺； (S)-3-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)be ； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹喔啉-6-甲酰胺； (S)-4-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-5-羥基吡啶甲酰胺； (S)-4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_氨基甲?；?-苯基乙酸酯； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-1H-吲唑-6-甲酰胺； (S)-2-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡卩定-2-基)(4_( 二氟甲基)-苯基)甲基)-2_氧代-2，3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_異煙酰胺；(S)-3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_氨基甲酰基)_苯甲酸； ⑶-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-4-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲酰胺； (S)-5-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-4-氟-N-((4-(三 氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-3-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)_苯甲酰胺； (S)-4-氯-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-3-( 二甲基氨基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-3-氟-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)_苯甲酰胺； ⑶-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_煙酰胺；(S)-3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_氨基甲?；?-苯甲酸甲酯; (S)-4-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_噁唑-5-甲酰胺； (S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-1-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺； N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_吡啶甲酰胺； ⑶-N- ((3-溴吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-4-( 二甲基氨基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-2-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-苯甲酰胺；(S)-5-溴-6-氯-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)_煙酰胺； (S) -N- ((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)呋喃-3-甲酰胺； 4-氰基-N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)-苯甲酰胺； (S)-6-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1,6-二氫-吡啶-3-甲酰胺； N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹喔啉-6-甲酰胺； ⑶-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_煙酰胺； N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-7-甲酰胺； (S)-5-溴-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺； (S)-6-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_煙酰胺； (S)-3-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_氨基甲?；?_苯甲酸； (S)-3-氯-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰 胺； 3-氟-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)_苯甲酰胺； (S)-5-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_吡啶甲酰胺； (S)-3-(三氟甲基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_苯甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_噠嗪-4-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(甲基磺酰胺基)苯甲酰胺； N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-甲氧基苯甲酰胺； (S)-1-甲基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-3-(甲基磺酰基)_苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-(甲基磺酰基)_苯甲酰胺； (S)-2-苯基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_乙酰胺； (S)-3-(三氟甲氧基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_苯甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)異噁唑-5-甲酰胺； N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-4-甲基噁唑-5-甲酰胺；(S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯并[b]噻吩-2-甲酰胺； .3-氧代-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_環(huán)己烷甲酰胺； (S)-3-甲氧基-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_丙酰胺； N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-3-甲酰胺； (S)-5-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_氨基甲?；?_煙酸； (S)-3-氟-N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_吡啶甲酰胺；(S) -3- (2-氧代-2- (((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)氨基)-乙基)氮雜環(huán)丁烷-1-甲酸叔丁酯； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)喹啉-3-甲酰胺； (S)-4-(三氟甲氧基)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_苯甲酰胺； N-((S)-(3-((R)-2，2-二甲基環(huán)丙基)吡啶-2-基)-(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-7-甲酰胺； N-((S)-(3-((R)-2，2-二甲基環(huán)丙基)吡啶-2-基)-(4-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲酰胺； (S)-N-((S)-(4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)四氫呋喃-2-甲酰胺； (S)-N-( (S)-(3-烯丙基吡啶-2-基)-(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)-2-苯基丙酰胺； (S)-N-((3-新戊基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-6-甲酰胺； .3，3，3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-N- ((S) - (4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)_甲基)_丙酰胺； (S) -2-(吡啶-3-基)-N- ((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-乙酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)-苯并[d]噻唑-6-甲酰胺； (S)-2-甲氧基-2-甲基-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_丙酰胺； (18，410-4-(羥基甲基)4-((5)-(4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_環(huán)己烷甲酰胺； (S)-4-羥基 -N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_環(huán)己烷甲酰胺；(S)-2, 2-二甲基-3-氧代-3-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)_吡啶-2-基)_甲基)氨基)_丙酸； (S)-4-(((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_氨基甲酰基)_環(huán)己烷甲酸； (S)-3-氧代-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)_吡啶-2-基)_甲基)-2，3- 二氫-1H-茚-5-甲酰胺； (S)-3-苯甲?；?N-((4-(三氟甲基)苯基)-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)_苯甲酰胺； N-((3，4- 二氯-苯基)(吡啶-2-基)甲基)_異喹啉-6-甲酰胺； (S) -N- ((3-氯-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-6-氧代-1, 6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氯-吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-1_甲基-6-氧代-1,6-二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3，4- 二氯苯基)-(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3，4- 二氯苯基)-(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)_咪唑并[I, 2-a]吡啶_6_甲酰胺； ⑶-N-((4-(三氟甲基)-苯基)(3-(三氟甲基)-吡啶-2-基)-甲基)_咪唑并[I, 2-a]吡啶-6-甲酰胺； (S)-1-乙基-N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)-苯基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((2-溴苯基)(4-(三氟甲基)-苯基)甲基)-喹啉-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-(2-(三氟甲基)苯基)-甲基)喹啉-6-甲酰胺； (S)-N-((2，6-二氟苯基)-(4-(三氟甲基)苯基)_甲基)-6-氧代-1，6-二氫-吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((4-(三氟甲基)-苯基)(4-(三氟甲基)-吡啶-3-基)-甲基)喹啉-6-甲酰胺； (S)-3-氧代-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-2-羥基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)嘧啶-5-甲酰胺； (S)-6-氧代-N-((3-丙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，6_ 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-2-烯丙基-1，3-二氧代-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-1，3-二氧代-2-丙基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-2-甲基-1，3-二氧代-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-1-氧代-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)異吲哚啉-5-甲酰胺； (S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)氨基甲?；?煙酸；(5)-吧-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-N5-甲基吡啶_2，5-二甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-1，2，3，4_四氫喹啉-7-甲酰胺； (S)-5-氰基-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)吡啶甲酰胺； (S)-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)_1，2，3，4-四氫喹啉-7-甲酰胺；(S)-5-氰基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N-((3-氰基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S) -2- ((6- (((3-氟吡唳-2-基)(4- (二氟甲基)苯基)甲基)氨基甲酰基)批啶-3-基)氧基)乙酸； (S)-6-(((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基甲?；?煙酸； (S)-6-( ((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲?；?煙酸； (S)-N2_((3-氟吡卩定-2-基)(4_( 二氟甲基)苯基)甲基)吡唳-2，5-二甲酰胺； (S)-4-( ((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲?；?苯甲酸； (S)-3-(吡啶-2-基)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)丙酰胺； (S)-5-( ((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲?；?吡啶甲酸；或 (S)-N-((3-(叔丁基)吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)喹啉-7-甲酰胺；或 其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
77.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物為 (R)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2-(吡唳-2-基)乙酰胺；(S) -N- ((3-氟-4-( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2-(吡唳-3-基)乙酰胺； (S) -N- ((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2-(吡唳-4-基)乙酰胺； (S) -N- ((3, 6- 二氟吡卩定-2-基)(4_( 二氟甲基)苯基)甲基)-6_氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1_甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(2-氟苯基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N_((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥乙基)-6-氧代-1，6- 二氫 吡啶-3-甲酰胺； N-(⑶-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(⑶-2-羥丙基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(⑶-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1- ((R) -2-羥丙基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(⑶-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(⑶-2-羥丙基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； N-(⑶-(3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1- ((R) -2-羥丙基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(氧雜環(huán)丁烷-3-基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N-(苯基(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)喹啉-7-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)四唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)四唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酰胺；(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)四唑并[1，5-a]吡啶-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)四唑并[1，5-a]吡啶-7-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四唑并[l，5-a]吡啶-6-甲酰胺； (S)-N-((4-(三氟甲基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)四唑并[l，5-a]吡啶-7-甲酰胺； (S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-6-甲酰胺； (S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)咪唑并[l，2-a]吡啶_6_甲酰胺； ⑶-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-4-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酰胺；
(S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-氧代-4，5-二氫吡嗪-2-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5，1-b] [1,3]噁嗪-2-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，4，5，6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)_4，5，6，7-四氫-1H-吲唑-3-甲酰胺； (S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-4-(5-氧代-2，5-二氫-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺； (S)-N-((3，5-二甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-5-甲基苯基)(3-氟吡唳-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡唳-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-5-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-5-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1_甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3, 5- 二氟苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡唳-3-甲酰胺； (S) -N- ((3, 5- 二氟苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3, 4- 二氟苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡唳-3-甲酰胺； (S)-N-((3, 4- 二氟苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； ⑶-N-((3-氟吡啶-2-基)(3-甲基-5-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-甲氧基苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)_6_氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-甲氧基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((4-氟-3-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((4-氟-3-甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺；
(S)-N-((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；(S) -N- ((4-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-甲氧基苯基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((4-氯-3-氟苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1_甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-2-氧代吲哚啉-5-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫噠嗪-3-甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟-4- (二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡唳-2-基)甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-1，2，3，4-四氫喹啉-6-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-5-氧代-4，5- 二氫吡嗪-2-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4- ( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-6，7- 二氫-5H-批唑并[5，1-b] [I, 3]噁嗪-2-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5，1-b] [1,3]噁嗪-2-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-3-氧代-3，4- 二氫-2H-苯并[b] [I, 4] B,惡嗪-7-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S)-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-1-甲基-N-((3-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-2-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2，3_ 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S) -2-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S) _6_氧代-N-((4_ ( 二氣甲基)苯基)(3_乙烯基吡卩定_2_基)甲基)-1,6-二氧批啶-3-甲酰胺； (S)-1-乙基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3, 4- 二氯苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-1-乙基-6-氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； (S)-1-乙基-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶 -2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1_異丙基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；(S)-5-溴-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1_甲氧基-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1-(2-羥乙基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-1-芐基-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4_( 二氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1-(2, 2, 2- 二氟乙基)-1，6_ 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-5-甲基-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)噻吩-2-甲酰胺； N-((4-碘苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-6-氧代-N-(吡啶-2 -基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)_1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-1-甲基-6-氧代-N-(吡啶-2-基(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-1, 6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(對甲苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺；(S)-N-((3，4-二甲基苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(3-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-溴吡啶-2-基)(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)甲基)-2-氧代-2，3-二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-5-甲酰胺； (S)-N-((2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1_甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽；(S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-羥基吡啶甲酰胺2，2，2-三氟乙酸鹽； (S) -4-乙酰胺基-N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-3-羥基苯甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟-4- ( 二氟甲氧基)苯基)(吡唳~2~基)甲基)-2_氧代-2，3- 二氫苯并[d]噁唑-6-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1_甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1_甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺； (S)-l_( 二氟甲基)-N-((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-N-((3-氟吡啶-2-基 )(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-甲酰胺； (S) -6-(((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)氨基甲?；?煙酸甲酯； ⑶-1- (二氟甲基)-N- ((3-氟-4- (二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡唳-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-5-氟-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-5-氯-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1, 6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； ⑶-N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-甲氧基-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-2-甲酰胺； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-6-(((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(吡啶-2-基)甲基)氨基甲酰基)煙酸甲酷； (S) -N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1- ((1-羥基環(huán)丙基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代_1_ ((S) -3, 3, 3- 二氟-2-輕丙基)-1, 6- 二氫吡唳-3-甲酰胺； N-((S)-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代_1_ ((R) _3，3, 3- 二氟-2-輕丙基)-1, 6- 二氫吡唳-3-甲酰胺； ⑶-N-((3-氟-6-甲基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-氟苯基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N-((2, 3- 二氟苯基)(3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)甲基)-6_氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； N-((2, 4- 二氟苯基)(3-氟-4-(二氟甲氧基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； N-((2, 5- 二氟苯基)(3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)甲基)-6_氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； (S) -6-(((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)氨基甲?；?批啶甲酸三氟乙酸鹽； (S)-N-((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2_氧代-1，2- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟苯基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N-((2, 6- 二氟苯基)(3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)甲基)-6_氧代-1，6- 二氫批啶-3-甲酰胺； (R)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(4-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； N- ((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(5-甲基吡啶-2-基)甲基)-6-氧代-1，6- 二氫吡啶-3-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2_氧代-2，3- 二氫噁唑并[4，5-b]吡啶-5-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2_氧代-1，2- 二氫噁唑并[5，4-b]吡啶-5-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2_氧代-2，3- 二氫噁唑并[4，5-b]吡啶-6-甲酰胺；(S) -2- (5- (((3-氟-4- (二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)氨基甲?；?-2-氧代吡唳-1 (2/7)-基)乙酸； (S) -2- (5- (((3-氟吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)氨基甲酰基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸； (S)-N-((3-乙基吡啶-2-基)(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-甲酰胺； (S)-2-氨基-4-(((3-氟吡卩定-2-基)(4_( 二氟甲基)苯基)甲基)氨基甲?；?苯基乙酸酯； (S) -4-(((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)氨基甲酰基)苯甲酸； ⑶-N_( (3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]批啶-6-甲酰胺； (S) -6-(((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)氨基甲?；?煙酸； (R)-6-(((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)氨基甲?；?煙 酸； (S)-N-((3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)(3-氟吡啶-2-基)甲基)-1_羥基-4-甲基-2，3- 二氧代-1，2，3，4-四氫喹喔啉-6-甲酰胺； (S) -N- ((3-氟_4_( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2_氧代-1，2- 二氫噁唑并[5，4-c]吡啶-6-甲酰胺；或 (S)-N- ((3-氟-4- ( 二氟甲氧基)苯基)(3-氟吡卩定-2-基)甲基)-2-氧代-2，3- 二氫噁唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酰胺；或 其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
78.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物或互變異構(gòu)體，其呈中性形式。
79.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物，其呈中性形式。
80.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物的藥學上可接受的鹽或互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽。
81.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物的藥學上可接受的鹽。
82.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，以及藥學上可接受的稀釋劑或載體。
83.一種治療受試者中的急性、炎性和神經(jīng)性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管性與非血管性綜合征、緊張性頭痛、一般性炎癥、關(guān)節(jié)炎、風濕疾病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、抑郁、焦慮、炎性眼障礙、炎性或不穩(wěn)定性膀胱障礙、牛皮癬、伴有炎性成分的皮膚病、慢性炎性病癥、炎性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、神經(jīng)性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、糖尿病性神經(jīng)病疼痛、灼痛、交感神經(jīng)維持性疼痛、傳入神經(jīng)阻滯綜合征、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純性皰疹、呼吸、泌尿生殖、胃腸或血管區(qū)域內(nèi)臟運動性紊亂、傷口、燒傷、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、瘙癢、白癜風、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死性因素誘發(fā)的胃損傷、毛發(fā)生長、血管舒縮性或變應(yīng)性鼻炎、支氣管障礙或膀胱障礙的方法，所述方法包括向所述受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物。
84.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述受試者患有神經(jīng)性疼痛。
85.根據(jù)權(quán)利要求83所述的方法，其中所述受試者患有偏頭痛。
86.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物在制備藥劑中的用途。
87.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物在治療受試者中的以下疾病中的用途:急性、炎性和神經(jīng)性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管性與非血管性綜合征、緊張性頭痛、一般性炎癥、關(guān)節(jié)炎、風濕疾病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、抑郁、焦慮、炎性眼障礙、炎性或不穩(wěn)定性膀胱障礙、牛皮癬、伴有炎性成分的皮膚病、慢性炎性病癥、炎性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、神經(jīng)性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、糖尿病性神經(jīng)病疼痛、灼痛、交感神經(jīng)維持性疼痛、傳入神經(jīng)阻滯綜合征、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純性皰疹、呼吸、泌尿生殖、胃腸或血管區(qū)域內(nèi)臟運動性紊亂、傷口、燒傷、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、瘙癢、白癜風、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死性因素誘發(fā)的胃損傷、毛發(fā)生長、血管舒縮性或變應(yīng)性鼻炎、支氣管障礙或膀胱障礙。
88.根據(jù)權(quán)利要求87所述的用途，其中所述用途用于治療神經(jīng)性疼痛。
89.根據(jù)權(quán)利要求87所述的用途，其中所述用途用于治療偏頭痛。
90.根據(jù)權(quán)利要求1-3或5-77中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其用于治療受試者中的急性、炎性和神經(jīng)性疼痛、牙痛、一般性頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛、混合型血管性與非血管性綜合征、緊張性頭痛、一般性炎癥、關(guān)節(jié)炎、風濕疾病、骨關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、抑郁、焦慮、炎性眼障礙、炎性或不穩(wěn)定性膀胱障礙、牛皮癬、伴有炎性成分的皮膚病、慢性炎性病癥、炎性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、神經(jīng)性疼痛和相關(guān)痛覺過敏與異常性疼痛、糖尿病性神經(jīng)病疼痛、灼痛、交感神經(jīng)維持性疼痛、傳入神經(jīng)阻滯綜合征、哮喘、上皮組織損傷或功能障礙、單純性皰疹、呼吸、泌尿生殖、胃腸或血管區(qū)域內(nèi)臟運動性紊亂、傷口、燒傷、變應(yīng)性皮膚反應(yīng)、瘙癢、白癜風、一般性胃腸障礙、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腹瀉、由壞死性因素誘發(fā)的胃損傷、毛發(fā)生長、血管舒縮性或變應(yīng)性鼻炎、支氣管障礙或膀胱障礙。
91.根據(jù)權(quán)利要求90所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接 受的鹽或其混合物，其用于治療受試者中的神經(jīng)性疼痛。
92.根據(jù)權(quán)利要求90所述的化合物或其藥學上可接受的鹽、其互變異構(gòu)體、所述互變異構(gòu)體的藥學上可接受的鹽或其混合物，其用于治療受試者中的偏頭痛。
【文檔編號】C07D413/12GK103906733SQ201280041145
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年6月21日 優(yōu)先權(quán)日:2011年6月24日
【發(fā)明者】K.比斯瓦斯, J.布朗, 堅.J.陳, V.K.戈爾, S.哈里德, D.B.霍爾恩, M.R.卡勒, 劉慶艷, 馬裕, H.莫寧謝恩, T.T.阮, 原晨光, W.鐘, D.J.小圣讓 申請人:安姆根有限公司