Hiv復(fù)制抑制劑的制作方法
【專利摘要】式(I)化合物，其中B選自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜芳基；Y是選自直接鍵的連接體部分。R，R1，R2和R3各獨(dú)立選自取代的或未取代的芳基，取代的或未取代的雜芳基，或雜環(huán)。
【專利說(shuō)明】HIV復(fù)制抑制劑
[0001]聯(lián)邦贊助的研究和開(kāi)發(fā)
[0002]本發(fā)明部分得到National Institutes of Health 的基金號(hào) MH087989，DA029966和CA030199的支持，且美國(guó)政府對(duì)本發(fā)明具有某些權(quán)利。
[0003]背景
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0004]本文公開(kāi)一般地涉及化合物和組合物，和使用這些化合物和組合物作為人類免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制的抑制劑的方法，和治療感染HIV (獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的病原體)的患者的方法。本發(fā)明也涉及暴露前預(yù)防。此外，本文公開(kāi)涉及制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法。
[0005]背景信息
[0006]人類免疫缺陷病毒(HIV)是獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的病原體，AIDS是無(wú)法治愈的威脅生命的疾病。自從30年前發(fā)現(xiàn)它開(kāi)始，已超過(guò)6千萬(wàn)人感染HIV和2.5千萬(wàn)人死于HIV有關(guān)的原因。在2009年，據(jù)估計(jì)3.33千萬(wàn)人攜帶此疾病和全世界每年新感染1.8百萬(wàn)人1O
[0007]用于病毒復(fù)制的慢性抑制的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)的出現(xiàn)已很大地增加感染HIV個(gè)體的平均存活時(shí)間和改善其生活品質(zhì)。最近，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的暴露前預(yù)防性給藥已被提供給患病高風(fēng)險(xiǎn)的健康個(gè)體以預(yù)防感染。暴露前預(yù)防(PrEP)研究已顯示傳播率降低至對(duì)于母子傳播為1.7/100兒童，和對(duì)與男性性交的男性群體中為44/100事
件 2_6。
`[0008]HIV是正義RNA病毒。病毒基因組是~10，OOObp和編碼病毒殼體、核殼體、基質(zhì)、逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)、蛋白酶、被膜蛋白(6?120&6?41)、整合酶、丁&七、1^￥、￥1€、￥?11和他€。在HIVgpl20結(jié)合宿主⑶4受體時(shí)，宿主細(xì)胞受感染。隨后，病毒結(jié)合CCR5或CXCR4共受體且發(fā)生構(gòu)象變化，與宿主細(xì)胞形成融合前復(fù)合物，其折疊以合并病毒和宿主細(xì)胞脂質(zhì)膜。一旦位于細(xì)胞內(nèi)，病毒脫殼和RT準(zhǔn)備好病毒RNA基因組用于基因組的DNA拷貝的轉(zhuǎn)錄?；蚪M的DNA拷貝通過(guò)病毒整合酶整合入宿主基因組中。整合的基因組被宿主聚合酶機(jī)構(gòu)和病毒蛋白質(zhì)Tat轉(zhuǎn)錄。病毒蛋白質(zhì)Rev結(jié)合新轉(zhuǎn)錄的全長(zhǎng)RNA和從核輸出復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。在細(xì)胞質(zhì)中，病毒基因組由病毒蛋白酶翻譯和處理。核殼體和殼體圍繞病毒基因組而新形成的病毒粒子自感染細(xì)胞萌芽。
[0009]現(xiàn)有超過(guò)30種用于治療HIV的FDA-批準(zhǔn)藥物。這些藥物成功靶向的病毒蛋白包括RT，蛋白酶，gp41和整合酶。在FDA-批準(zhǔn)藥物中，HIV RT和蛋白酶的抑制劑數(shù)量最多。它們是第一和第二系列治療方案的一部分7_9。目前證據(jù)支持2種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)與包括非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)的又一類有效第三試劑的組合1(1。NRTIs和NNRTIs在PrEP中的用途降低了從感染個(gè)體向非感染個(gè)體的傳播2’4_6。特別是，
[0010]1.萘韋拉平，AZT和拉米夫定已被顯示預(yù)防母子傳播5 ;和
[0011]2.Emtricidine和替諾福韋已被顯示在口服配制劑中預(yù)防在與男性性交的男性群體中不和諧性傳播的感染2Λ
[0012]對(duì)HIV抗病毒藥物的藥物抗性得以充分記載且每?jī)赡赀M(jìn)行概括η。不存在預(yù)防性疫苗和/或治愈物的情況下，新感染和終身抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法將成為事實(shí)并且使得抗擊治療抗性病毒的新抗病毒劑成為必要。
發(fā)明概要
[0013]本發(fā)明公開(kāi)預(yù)防HIV-1復(fù)制的某些化合物。根據(jù)本文公開(kāi)，化合物已經(jīng)鑒定在細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)試中以劑量依賴方式抑制HIV-1復(fù)制，并且經(jīng)確認(rèn)在利用病毒RT終點(diǎn)的外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞(PBMC)中劑量依賴性地抑制HIV復(fù)制。
[0014]在本文公開(kāi)的又一實(shí)施方式中，提供化合物，其通過(guò)牽涉抑制病毒RT酶的作用機(jī)理來(lái)抑制HIV復(fù)制。本發(fā)明化合物具有對(duì)抗活性。.[0015]在本文公開(kāi)的又一實(shí)施方式中，提供化合物，其抑制抗NNRTIs的HIV株系的復(fù)制。本文公開(kāi)中的化合物以劑量依賴敏感的測(cè)試方式抑制Α17 (RT非核苷結(jié)合口袋中突變的HIV-1病毒)、Κ103Ν和Y181C。本文公開(kāi)的化合物展示良好的穩(wěn)定性。
[0016]本文公開(kāi)提供化合物和組合物，和用這些化合物和組合物作為人類免疫缺陷病毒(HIV)復(fù)制抑制劑的方法。所公開(kāi)的化合物和組合物用于治療感染HIV (獲得性免疫缺乏綜合征(AIDS)的病原體)的患者。
[0017]因此，在一種實(shí)施方式中本文公開(kāi)提供式I化合物:
[0018]
【權(quán)利要求】
1.下式I所代表的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B選自芳基或取代的芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中B選自雜芳基和取代的雜芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中Y是直接鍵。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中W是O。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中X是是CH
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自CN，NO2,C1-C6烷基，芳氧基和鹵代；R4和R8各自獨(dú)立地是H或C1-C6烷基；和R5和R7各自是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，由式II代表
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，由式III代表
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自
11. 權(quán)利要求書11缺失
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自
13.組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物和藥學(xué)上可接受的載體。
14.組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物和另外的治療劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述治療劑選自NRTIs，NNRTIs，蛋白酶抑制劑，整合酶抑制劑，和CCR5拮抗劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述治療劑是替諾福韋。
17.抑制患者中HIV-1復(fù)制的方法，通過(guò)向有需要的受試者給予有效的HIV-1復(fù)制抑制量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的組合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其包括抑制病毒的RT酶。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其包括抑制抗NNRTIs的HIV株系。
20.用于治療感染HIV/AIDS的患者的方法，通過(guò)向有需要的受試者給予根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的組合物。
21.用于治療患者和用于預(yù)防從感染人向未感染人的傳播的暴露前預(yù)防方法，通過(guò)向有需要的患者給予治療 有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物或根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的組合物。
【文檔編號(hào)】C07D239/22GK103827094SQ201280041536
【公開(kāi)日】2014年5月28日 申請(qǐng)日期:2012年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月26日
【發(fā)明者】M·L·海奧, N·D·P·庫(kù)斯福德, N·帕加諾, P·特里特 申請(qǐng)人:南方研究所, 桑福德-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所