環(huán)孢菌素衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的、不能穿過細(xì)胞膜的環(huán)孢菌素衍生物。根據(jù)本發(fā)明的化合物用于醫(yī)藥，特別是用于急性和慢性炎性疾病、病毒感染、癌、退化性肌肉疾病、神經(jīng)變性疾病和伴隨鈣體內(nèi)平衡破壞的損傷的治療/診斷。此外所述新的環(huán)孢菌素衍生物不具有免疫抑制作用。
【專利說明】環(huán)孢菌素衍生物
[0001]本發(fā)明涉及下面顯示的式I化合物和示蹤物偶聯(lián)的化合物，它們均為環(huán)孢菌素衍生物。本發(fā)明的化合物不表現(xiàn)免疫抑制作用并在醫(yī)藥中存在應(yīng)用，尤其用于治療疾病如病毒感染、炎性疾病、癌癥、退化性肌肉疾病、神經(jīng)變性疾病和伴隨鈣體內(nèi)平衡破壞的損傷。此外，本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物和任選的不同添加劑的藥物組合物。本發(fā)明此外還涉及活性物質(zhì)在多細(xì)胞目標(biāo)的細(xì)胞外間隙內(nèi)富集的方法。本發(fā)明的其它目的是各種環(huán)孢菌素衍生物用于制備本發(fā)明化合物的用途。
[0002]生物活性分子，所謂的“活性物質(zhì)”，通常為藥學(xué)活性物質(zhì)，大多既在生物細(xì)胞內(nèi)部也在外部發(fā)揮它們的作用。就此至今特別是出現(xiàn)這種問題:只在細(xì)胞內(nèi)部應(yīng)當(dāng)發(fā)揮其作用的活性物質(zhì)在它們穿過細(xì)胞膜之前已經(jīng)在細(xì)胞外間隙內(nèi)引起不希望的改變。在此還產(chǎn)生問題:一種且相同的活性物質(zhì)可能在細(xì)胞內(nèi)部和外部展現(xiàn)了不同的作用。由此實(shí)際的作用包括兩部分-所期望的細(xì)胞內(nèi)作用和不期望的細(xì)胞外作用。為了獲得細(xì)胞內(nèi)作用，通常還必須接受細(xì)胞外(副)作用-因?yàn)檩斔椭良?xì)胞通常包括穿越細(xì)胞外間隙。
[0003]同樣也可能的是，僅僅細(xì)胞外作用是所期望的而細(xì)胞內(nèi)作用是不期望的。特別在醫(yī)藥領(lǐng)域，已知一系列活性物質(zhì)，其不僅在細(xì)胞內(nèi)不產(chǎn)生期望的作用，而甚至是毒性的或產(chǎn)生另外的有害作用。對此出現(xiàn)，為了獲得特定的細(xì)胞外作用必須應(yīng)用遠(yuǎn)遠(yuǎn)比實(shí)際需要更高的劑量％爾補(bǔ)活性物質(zhì)遷移到細(xì)胞內(nèi)的“損失”。
[0004]活性物質(zhì)可以在細(xì)胞外和/或細(xì)胞內(nèi)影響分子或結(jié)構(gòu)。此種生物分子可以是例如酶類、抑制劑、激活劑或受體?！敖Y(jié)構(gòu)”例如可被理解為細(xì)胞外基質(zhì)，由位于組織和器官內(nèi)細(xì)胞的質(zhì)膜外部的大分子整體構(gòu)成。
[0005]許多出版物顯示環(huán)孢菌素類可具有細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞外作用。環(huán)孢菌素類可在細(xì)胞內(nèi)以及細(xì)胞外結(jié)合蛋白，如親環(huán)素類。這些蛋白在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中有綜述，如例如在W02010/012073 中。環(huán)孢菌素類及其衍生物具有各種可在治療上應(yīng)用的作用。因此，它們可影響神經(jīng)保護(hù)/神經(jīng)產(chǎn)生、侶伴蛋白活性、HIV感染、癌癥或阿爾茨海默病。這些化合物的期望的作用的實(shí)例是抑制PPI酶。盡管，PP I酶(肽酰-脯氨酰-異構(gòu)酶)抑制劑可以區(qū)別于各個(gè) PPI 酶-族(Nature Chemical Biology.3 (10):619-29,2007 ；Cel lular & Molecular Life Sciences.63(24):2889-900,2006 ；Current Topics inMedicinal Chemistry.3(12):1315-47, 2003 ;Advances in Protein Chemistry.59:243-82，2001)，但就序列相似的族成員而言它們通常具有相似的抑制強(qiáng)度。由于在一個(gè)族范圍內(nèi)的PPI酶能影響不同的生物化學(xué)反應(yīng)，所施用的活性物質(zhì)的診斷或藥理學(xué)作用直接依賴于在不同分布空間內(nèi)獲得的濃度。因此，例如，這些PPI酶抑制劑中的一些(例如Biopolymers84(2006) 125-146 ；Chemical & Pharmaceutical Bulletin.54(3):372-376,2006 ；Chemistry & Biology.10(1): 15-24，2003 ;Nucleic Acids Research.29(3):767-773，2001)，如治療上應(yīng)用的環(huán)孢菌素A，僅在水中微溶(DE19859910)。
[0006]最初從真菌Tolypocladium inflatum中分離出來的環(huán)孢菌素A例如在醫(yī)藥應(yīng)用中用于免疫反應(yīng)的抑制。
[0007]環(huán)孢菌素類，就本發(fā)明而言，為11氨基酸的環(huán)肽^一肽)。在HelveticaChimica Acta65 (1982) ,1655-1677中描述的所有A至I的環(huán)孢菌素以及它們的衍生物和在Helvetica Chimica Acta70 (1987)，13-36中描述的所有環(huán)孢菌素K至Z以及它們的衍生物都包括在內(nèi)。根據(jù)本發(fā)明環(huán)孢菌素還可-如W099/18120中的描述-進(jìn)行氘化。
[0008]環(huán)孢菌素A (亦稱環(huán)孢菌素)是一種環(huán)狀寡肽，其在細(xì)胞內(nèi)具有鈣神經(jīng)素-抑制作用。如此發(fā)生作用的環(huán)孢菌素表征為選擇性和可逆的免疫抑制機(jī)制。其通過產(chǎn)生參與T細(xì)胞調(diào)節(jié)的特定細(xì)胞因子選擇性阻斷T淋巴細(xì)胞的活化。在此主要是抑制白細(xì)胞介素-2的合成，經(jīng)此同時(shí)抑制細(xì)胞毒性T-淋巴細(xì)胞增生，其中T-淋巴細(xì)胞負(fù)責(zé)排斥外來組織。環(huán)孢菌素通過結(jié)合到所謂的親環(huán)素類或親免蛋白(其屬于環(huán)孢菌素結(jié)合蛋白)細(xì)胞內(nèi)地起作用。按照本發(fā)明，優(yōu)選本發(fā)明化合物不具有這種細(xì)胞內(nèi)作用。
[0009]親環(huán)素類的抑制劑具有很廣泛的治療范圍，如，例如治療呼吸道的疾病，如例如哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，肺炎或肺氣腫(Expert Opinion onInvestigational Drugs 12 (2003) 647-653, Biodrugs8 (1997) 205-215，AmericanJournal of Respiratory Cell & Molecular Biology20(1999)481-492)，代謝疾病，如糖尿病(Transplantat ion Proceedings37(2005)1857-1860,Molecular Pharmacology60(2001) 873-879)，消化道的炎性疾病(Bone MarrowTransplantation26 (2000):545-551, Pharmaceutical Research20 (2003)910-917)，免疫系統(tǒng)的紊亂(Immunology Letters84(2002)137-143， Acta BiochimicaPolonica49 (2002) 233-247)炎癥(Journal of Periodontal Research42 (2007) 580-588，Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry76 (2005) 1 115-1 120，Transplant Immunologyl2(2004):151_157)，心血管疾病(Journal of Hypertensionl7 (1999) 1707-1713，Drug & Chemical Toxicology21 (1998)27-34)，神經(jīng)疾病(Annals of Vascular Surgery.20 (2006) 243-249)，伴隨血管生成障礙的疾病(BloodPurification.25 (2007) 466-472, International Angiology24 (2005) 372-379，Nefrologia.23(2003):44-48)，用于在器官移植的情況下抑制免疫應(yīng)答(Bone Marrow Transplantation.38(2006) 169-174)，Biodrugs.14(2000) 185-193，Clinical Immunotherapeutics.5 (1996) 351-373)和治療自身免疫性疾病(Immunology & Immunopathology.82 (3):197-202,1997)，關(guān)節(jié)炎疾病(British Journal of Rheumatology.36 (1997) 808-811，Biodrugs.7 (1997) 376-385),皮炎(Veterinary Dermatology 17 (2006) 3-16)，銀屑病(Journal of Dermato logical Treatment 16 (2005) 258-277，Hautarzt44(1993)353-360)，在變態(tài)反應(yīng)的情況下(Cornea27(2008)625， Journalof Small Animal Practice47(2006)434-438， Clinical & Experimental0phthalmology34 (2006) 347-353)，在多發(fā)性硬化癥的情況下(Immunopharmacology& Immunotoxicology21(1999)527-549， Journal of Neuroimaging7(1997)1-7)，由缺血引起的疾病如例如心肌梗塞(Annals of Thoracic Surgery86 (2008) 1286-1292，Acta Anaesthesiologica Scandinavica51 (2007)+909-913)，膜腺的梗塞(Pancreas32 (2006) 145-151)或腦梗塞(Annals of Vascular Surgery20 (2006)243-249,Neurological Research27 (2005) 827-834)，腎病如例如腎小球腎炎(NephrologyDialysis Transplantation19 (2004) 3207, Nephron91 (2002) 509-511),腫瘤(Journal of Inves tigative Dermatol ogyl28(2008)2467-2473， Endocrinologyl48 (2007) 4716-4726),在多發(fā)性骨髓瘤的情況下(Leukemial2 (1998) 505-509，Leukemia & Lymphoma 16 (1994) 167-170)，在急性或慢性白血病的情況下(CancerChemotherapy & Pharmacology52(2003)449-452, Cancer97(2003)1481-1487),肌肉退化(Neuroscience Research Communi cati ons31(2002)85-92),惡病質(zhì)(International Journal of Cardiology85 (2002) 173-183, Drugs58(1999)953-963,1999)，萊特爾氏綜合征(Reiter ' s Syndrome) (Rheumatology40 (2001) 945-947),骨降解疾病(European Journal of Pharmacology564(2007)226-231, Biochemical &Biophysical Research Communications254 (1999) 248-252),在阿爾茨海默病的情況下(Biochemical & Biophysical Research Communi cati ons248 (1998) 168-173,Chinese Medical JournalI15(2002)884-887), _ 疾(Molecular & Biochemical Parasitology99 (1999) 167-181),敗血性和中毒性休克綜合癥(Journal of Pharmacology& Experimental Therapeutics311(2004)1256-1263),肌痛(British Journal ofDermatologyl47 (2002) 606-607),在病毒感染的情況下(Expert Opinion on EmergingDrugsl3(2008)393-416)如例如 HIV-1， HIV-2， HIV-3(Journal of InfectiousDiseasesl94 (2006) 1677-1685，Molecular Medicine Todayl(1995) 287-291，1995)，巨細(xì)胞病毒(Journal of Virology81(2007)9013-9023)或腺病毒(0phthalmologel05(2008)592-594， 0phthalmologe97(2000)764-768)和用于促進(jìn)毛發(fā)生長(ArchiVes of Dermatological Research296 (6):265-269,2004, Annales deDermatologie et de Venereologiel27 (2000) 769)?；趶V泛的治療應(yīng)用，它們在藥物領(lǐng)域是一種重要的物質(zhì)類別。
[0010]如果環(huán)孢菌素及其衍生物被用于治療所述疾病，那么它們除期望的治療作用之外還具有免疫抑制作用，這是迄今為止已知的環(huán)孢菌素衍生物的缺點(diǎn)。不過，在這些情況下，免疫抑制作用為不期望的副作用，應(yīng)當(dāng)予以消除。已知環(huán)孢茵素及其衍生物能抑制親環(huán)素類。但是，如果環(huán)孢菌素化合物進(jìn)入細(xì)胞，那么環(huán)孢菌素化合物和親環(huán)素的復(fù)合物可抑制絲氨酸-蘇氨酸-磷酸酶鈣神經(jīng)素。鈣神經(jīng)素的抑制之后導(dǎo)致不期望的免疫抑制副作用。但是，在細(xì)胞外間隙內(nèi)也存在親環(huán)素類，其被環(huán)孢菌素化合物抑制而導(dǎo)致期望的治療作用。因此如果提供既顯示與期望的治療目的有關(guān)的作用又不能進(jìn)入細(xì)胞的環(huán)孢菌素化合物是可能的，那么就可能避免不期望的副作用。
[0011]因此，本發(fā)明的目的是提供新的環(huán)孢菌素衍生物，其具有期望的治療作用而不出現(xiàn)免疫抑制的副作用。特別，本發(fā)明的目的是提供治療有效的、但不能進(jìn)入細(xì)胞的活性物質(zhì)。
[0012]尤其，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對抗下列疾病是治療有效的而無免疫抑制的活性物質(zhì):
[0013]a)病毒感染
[0014]b)急性和慢性炎性疾病
[0015]c)癌癥
[0016]d)退化性肌肉疾病
[0017]e)神經(jīng)變性疾病，和
[0018]f)伴隨鈣體內(nèi)平衡破壞的損傷，[0019]其中病毒感染可能由病毒如HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎病毒引起，
[0020]其中炎性疾病包括優(yōu)選哮喘，慢性炎癥，慢性前列腺炎，腎小球腎炎，多種化學(xué)敏感性，炎性腸疾病,敗血癥,血管平滑肌細(xì)胞的炎癥,動(dòng)脈瘤,骨盆區(qū)域內(nèi)的炎癥,再灌注損傷，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，血管炎，銀屑病，和潰瘍性結(jié)腸炎，
[0021]其中癌癥疾病優(yōu)選包括肺癌，膀胱的癌癥，肝癌，胰腺癌，和乳房癌，
[0022]其中退化性肌肉疾病優(yōu)選指肌肉營養(yǎng)不良，膠原蛋白I V-肌病，和心肌再灌注損傷，
[0023]其中神經(jīng)退化病優(yōu)選選自阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓病，多系統(tǒng)萎縮，多發(fā)性硬化癥，腦脊髓灰質(zhì)炎，中風(fēng)，糖尿病神經(jīng)病變，肌萎縮性側(cè)索硬化，脊髓損傷，和腦硬化，
[0024]其中伴隨鈣體內(nèi)平衡破壞的疾病，優(yōu)選指心肌梗塞，中風(fēng)，急性肝毒性，膽汁郁積，和移植器官的再灌注損傷，以及
[0025]令人驚奇的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用適宜的咪唑、噁唑、或噻唑衍生物將環(huán)孢菌素的氨基酸I衍生化可在某種程度上改變其特性，使得這種改變了的環(huán)孢菌素具有改變的細(xì)胞透性。尤其根據(jù)本發(fā)明在上述咪唑、噁唑或噻唑衍生物中引入化學(xué)基團(tuán)，如例如酸基團(tuán)，可在某種程度上改變環(huán)孢菌素的特性，使得它們在細(xì)胞外間隙聚集且不進(jìn)入細(xì)胞。
[0026]通過用適宜的 咪唑、噁唑、或噻唑衍生物將環(huán)孢菌素衍生化而獲得的基本特征是，如此得到的新環(huán)孢菌素衍生物能進(jìn)一步抑制人親環(huán)素類的肽酰-脯氨酰-順式/反式-異構(gòu)酶活性，優(yōu)選具有IC5tl值< IOOnMol，而不抑制絲氨酸-蘇氨酸-磷酸酶鈣神經(jīng)素且不進(jìn)入細(xì)胞。
[0027]上述目的通過提供下面的式I化合物完成: [0028]
【權(quán)利要求】
1.下面的式I化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Rtl代表-CH3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2化合物，其中R7選自-OH、-OCOCH3>_0C00CH3、-0CH20CH3> -Si (CH3) 3、和-S i (CH3) 2C (CH3) 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R2選自-C00H、-0H、-SH、-C0NH2、-C0NHNH2、_SO3H, -SO2NH2、-COOCH3、-COOCH2CH3、-C00CH2CH2CH3、_C00CH2CH2CH2CH3、-COOCH2CH (CH2CH3) 2、-COOCH (CH3) 2> -COOC (CH3) 3、-COOCH2CH2N (CH3) 2、(COOCH2CH2 (嗎啉-4-基)和基團(tuán)
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中L選自:鍵，-CH2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CONH-和-OCH2 _。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物，其中X代表N-R115
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中環(huán)Ql為苯、吡啶或嘧啶，或者其中環(huán)Q2和Q3為苯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中Y代表O、S、-CH2-或-CH2CH2-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物，其中R3選自H、-C00H、-CH3、-0CH3、F、C1、Bi^PCN。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物，其中R4和R5彼此獨(dú)立地為H或F。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中Rltl和R11彼此獨(dú)立地為H或CH3。
12.根據(jù)權(quán)利要求1_7、9和10之一的化合物，其中基團(tuán)R8為式IV基團(tuán)。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之一的化合物，其中式I化合物如下:
14.根據(jù)權(quán)利要求1-7、9、10、12和13之一的化合物’其中式I化合物如下:
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14之一的化合物,其中式I化合物為以下之
16.示蹤物偶聯(lián)的化合物，其包含權(quán)利要求1-15之一的式1化合物，在所述式I化合物中不存在末端原子且在該位置上結(jié)合有示蹤物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16之一的化合物，其在藥物中應(yīng)用。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17之一的化合物，用于治療和/或診斷: a)病毒感染 b)急性和慢性炎性疾病 c)癌癥d)退化性肌肉疾病 e)神經(jīng)變性疾病，和 f)伴隨鈣體內(nèi)平衡破壞的損傷。
19.下式的環(huán)孢菌素衍生物
【文檔編號】C07K7/64GK103842372SQ201280042682
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年8月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月30日
【發(fā)明者】G·菲舍爾, M·馬勒賽維克, F·厄德曼, J·庫靈, M·布克里恩斯基, S·庫恩斯坦特, G·魯特, P·努斯巴姆爾, K·蒂恩克爾 申請人:馬普科技促進(jìn)協(xié)會(huì), 利德探索中心有限公司