1-吡唑基-3-(4-((2-(苯氨基嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)用作p38 MAP激酶抑制劑的制作方法
【專利摘要】本文提供了為p38促分裂原活化蛋白激酶家族的抑制劑的式(I)化合物，及其在治療上的用途，包括用于藥物組合，特別是用于治療炎性疾病，包括肺的炎性疾病例如哮喘和COPD中的用途。
【專利說明】1 -吡唑基-3- (4- ((2-(苯氨基嘧啶-4-基)氧基)萘-1-基)用作p38 MAP激酶抑制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及為P38促分裂原活化蛋白激酶家族(例如其α和Y激酶亞型)抑制劑(本文中稱為Ρ38 MAP激酶抑制劑)以及Syk激酶和酪氨酸激酶的Src家族的抑制劑的化合物，并涉及其在治療上的用途，包括用于藥物組合，特別是用于治療炎性疾病，具體而言肺的炎性疾病，例如哮喘和C0PD，以及胃腸道的炎性疾病，例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病以及眼睛的炎性疾病，例如葡萄膜炎中的用途。
[0002]發(fā)明背景
已鑒定出四種p38 MAPK問種型(分別為α、β、Y和δ),各自在人中顯不不問的組織表達(dá)模式。所述Ρ38 MAPK α和β同種型在人體中無處不在，存在于許多不同的細(xì)胞類型中。所述α同種型就其在炎癥中的作用而言已被充分表征。雖然在小鼠中使用化學(xué)基因法的研究顯示，所述p38 MAPK β同種型并未在炎癥中起作用(O’Keefe，S.J.等，J.Biol.Chem., 2007, 282 (48): 34663-71.)，但是其通過C0X2表達(dá)的調(diào)節(jié)涉及疼痛機(jī)制(Fitzsimmons, B.L.等，Neuroreport, 2010, 21 (4): 313-7) ? 這些同種型受許多先前描述的小分子量化合物所抑制。因這些同種型的廣泛組織分布(這導(dǎo)致化合物的多重脫靶效應(yīng))所致，早期的抑制劑種類為高度毒性的。此外，大量抑制劑的開發(fā)由于臨床研究上不可接受的安全性而中斷(Pettus, L.H.和 Wurz, R.P., Curr.Top.Med.Chem., 2008,8 (16): 1452-67.)。因這些不利效應(yīng)隨化學(xué)型而不同，并且所述化合物具有不同的激酶選擇性模式，所觀察到的毒性可能為結(jié)構(gòu)相關(guān)的，而非基于P38機(jī)制。
[0003]有關(guān)p38 MAPK Y和δ同種型所知較少，其不像α和β同種型是在特定的組織和細(xì)胞中表達(dá)。所述Ρ38 MAPK-δ同種型在胰腺、睪丸、肺、小腸和腎中較高地表達(dá)。其在巨噬細(xì)胞中亦很豐富并可在中性粒細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞以及在內(nèi)皮細(xì)胞中檢出(Shmueli，
0.等，Comptes Rendus Biologies, 2003，326(10-11):1067-1072; Smith, S.J.Br.J.Pharmacol., 2006, 149:393-404; Hale, K.K., J.Tmmunnl., 1999, 162(7):4246-52 ； Wang, X.S.等，7； Biol.Chem., 1997，272 (38):23668-23674.)。雖然在腦、骨骼肌和心臟以及在淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中較高地表達(dá)，但有關(guān)p38 MAPK Y的分布所知甚少(Shmueli, 0.等，Comptes Rendus Biologies, 2003, 326 (10-11):1067-1072;Hale, K.K., J.1mmunol., 1999，162(7):4246-52 ；Court, N.1 等，J.Mol.Cell.Cardiol., 2002，34(4):413-26 ；Mertens, S.等，F(xiàn)^S Lett.，1996，383(3):273-6.)。
[0004]雖然已知先前公開的一種化合物BIRB 796具有泛同種型抑制活性，但目前不可獲得p38 MAPK Y和p38 MAPK δ的選擇性小分子抑制劑。與抑制p38 MAPK α和ρ38 β所需的濃度相比，在更高的化合物濃度下觀察到p38 MAPK Y和δ同種型的抑制(Kuma，Y., J.Biol.Chem., 2005, 280:194 72-19479.)。此外 BIRB 796 亦通過上游激酶MKK6 或MKK4削弱p38 MAPK或JNK的磷酸化。Kuma論述了這樣的可能性:由抑制劑與MAPK蛋白的結(jié)合所造成的構(gòu)象改變可能影響其磷酸化位點(diǎn)和用于上游激活物的停泊位點(diǎn)二者的結(jié)構(gòu)，從而削弱P38 MAPK或JNK的磷酸化。
[0005]認(rèn)為p38 MAP激酶在涉及啟動(dòng)和維持人類疾病(例如重度哮喘和C0PD)中的慢性、持續(xù)性炎癥的許多信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起關(guān)鍵作用(Chung，F(xiàn).，Chest, 2011，139(6):1470-1479.)。目前有大量文獻(xiàn)顯示，p38 MAP激酶由一系列促炎細(xì)胞因子激活并且其激活導(dǎo)致額外的促炎細(xì)胞因子的募集和釋放。實(shí)際上，來自一些臨床研究的數(shù)據(jù)證實(shí)在使用P38MAP激酶抑制劑的治療期間在患者的疾病活動(dòng)性上的有益改變。例如Smith闡述了 p38 MAP激酶抑制劑對TNF α (但非IL-8)自人PBMC釋放的抑制作用。
[0006]亦已提出p38 MAP激酶的抑制劑在治療慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。靶定p38 MAPK α/β的小分子抑制劑已證明有效降低獲自患有COPD的患者(所述患者通常為皮質(zhì)類固醇不敏感的)的細(xì)胞和組織(Smith，S.J.，Br.J.Pharmacol., 2006, 149:393-404.)以及各種活體內(nèi)動(dòng)物模型(Underwood, D.C.等，Am.J.Physiol., 2000,279:L895-902 ；Nath, P.等，Bur.J.Pharmacol.，2006，544:160-167.)中炎癥的各種參數(shù)。Irusen和同事亦提出p38 MAPK α/β可能經(jīng)由降低細(xì)胞核中糖皮質(zhì)激素受體(GR)的結(jié)合親和力牽涉皮質(zhì)類固醇不敏感性(Irusen, E.等，J Allergy Clin.1mmunol.,2002，109:649-657.)。使用一系列 p38 MAP 激酶抑制劑(包括 AMG548、BIRB 796、VX702、SC10469 和 SC10323)的臨床經(jīng)驗(yàn)已有描述(Lee, M.R.和 Dominguez, C.，Current Med.Chem., 2005，12:2979-2994.)。
[0007]coro為這樣的病況，其中據(jù)報(bào)道潛在的炎癥基本上耐受吸入式皮質(zhì)類固醇的抗炎作用。因此，用于治療coro的更佳策略會是開發(fā)這樣的介入，其既具有固有的抗炎作用，又具有增加COPD患者的肺組織 對吸入式皮質(zhì)類固醇的敏感性的能力。Mercado的新近出版物(Mercado, N.,等，Mol.Pharmacol.，2011，80 (6):1128-1135.)證實(shí)沉默 p38 MAPK Y具有恢復(fù)對皮質(zhì)類固醇的敏感性的可能性。因此患者使用p38 MAP激酶抑制劑治療COPD和重度哮喘可能具有雙重益處。然而，阻礙利用P38 MAP激酶抑制劑治療人類慢性炎性疾病的主要障礙為在患者中所觀察到的嚴(yán)重毒性，其導(dǎo)致包括上文具體提及的所有化合物在內(nèi)的許多化合物退出臨床開發(fā)。
[0008]診斷為患有哮喘或COPD的許多患者持續(xù)承受不受控制的癥狀和其醫(yī)療狀況的惡化，其可導(dǎo)致住院治療。盡管使用最先進(jìn)、新近可得的治療方案，包括吸入式皮質(zhì)類固醇和長效β-激動(dòng)劑的組合產(chǎn)品，該狀況仍發(fā)生。在過去10年間累計(jì)的數(shù)據(jù)顯示，無法有效管理肺部疾病的潛在發(fā)炎組分為惡化發(fā)生的最可能的原因。鑒于作為抗炎藥的皮質(zhì)類固醇以及具體而言吸入式皮質(zhì)類固醇在治療哮喘中的已確立的功效，這些研究結(jié)果已激起密集的研究。因而發(fā)生的研究已鑒定的是，某些環(huán)境危害引起患者肺部的皮質(zhì)類固醇不敏感性炎性改變。一個(gè)實(shí)例為由病毒介導(dǎo)的上呼吸道感染(URTI)所引起的反應(yīng)，所述感染在增加與哮喘和COPD有關(guān)的發(fā)病率上具有特別的重要性。
[0009]流行病學(xué)調(diào)查已顯示上呼吸道的病毒感染和已診斷患有慢性呼吸道疾病的患者承受的相當(dāng)大百分比的惡化之間的強(qiáng)烈相關(guān)性。就此而言，某些最引人注目的數(shù)據(jù)來源于對受哮喘所累的兒童的縱向研究(Papadopoulos, N.G., Papi, A., Psarras, S.和Johnston, S.L., Paediatr.Respir.Rev,.2004, 5(3):255-260.)。病毒感染可促成惡化并增加疾病嚴(yán)重性，多個(gè)另外的研究支持該結(jié)論。例如，已報(bào)道鼻病毒的實(shí)驗(yàn)臨床感染在哮喘患者中引起對組胺的支氣管高反應(yīng)性，所述哮喘患者對使用皮質(zhì)類固醇的治療無反應(yīng)(Grunberg, K., Sharon, R.F.，等，Am.J.Respir.Cr it.Care Med., 2001, 164(10):1816-1822.)。進(jìn)一步的證據(jù)來源于在患有囊性纖維化的患者中的疾病惡化和HRV感染之間觀察到的關(guān)聯(lián)(Wat, D., Gelder, C.，等，J.Cyst.Fibres,.2008，7:320-328.)。呼吸道病毒感染(包括鼻病毒)代表與兒科肺移植受者的12個(gè)月存活率負(fù)相關(guān)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子這一發(fā)現(xiàn)，亦與此數(shù)據(jù)主體相符(Liu, M., Worley, S.，等，Transpl.1nfect.Dis,.2009，11(4):304-312.)。
[0010]臨床研究顯示，病毒載量與觀察到的癥狀和并發(fā)癥成比例，并暗示著與炎癥的嚴(yán)重性成比例。例如，在實(shí)驗(yàn)性鼻病毒感染后，下呼吸道癥狀和支氣管高敏感性與病毒載量顯著相關(guān)(Message, S.D., Laza-Stanca, V.，等，PNAS, 2008 ; 105 (36): 13562-13567.)。類似地，在無其它病毒物質(zhì)的情況下，當(dāng)具有免疫能力的兒科患者中病毒載量高時(shí)，鼻病毒感染通常與下呼吸道感染和氣喘有關(guān)(Gerna, G., Piralla, A.，等，J.Med.Virol,.2009，81(8):1498-1507.)。[0011]有趣地是，最近已報(bào)道預(yù)先暴露于鼻病毒降低了人肺泡巨噬細(xì)胞中由細(xì)菌產(chǎn)物誘發(fā)的細(xì)胞因子反應(yīng)(Oliver, B.G., Lim, S.，等，Thorax, 2008，63:519-525.)。此外，已記載以鼻病毒感染鼻上皮細(xì)胞促進(jìn)細(xì)菌的黏附，所述細(xì)菌包括金黃色葡萄球菌(5:<3?r<9?5.)和流感嗜血桿菌(/Z influenzae) (Wang, J.H., Kwon, H.J.和 Yong, J.J., TheLaryngoscope, 2009, 119 (7):1406-1411.)。所述細(xì)胞效應(yīng)可能促成患者在上呼吸道感染之后罹患下呼吸道感染的增加的可能性。因此，治療上相關(guān)的為聚焦于新型介入在降低各種體外系統(tǒng)中的病毒載量的能力，作為其在臨床環(huán)境中的益處的替代預(yù)測物。
[0012]對其而言上呼吸道中的鼻病毒感染可導(dǎo)致嚴(yán)重的繼發(fā)性并發(fā)癥的高危人群，不限于患有慢性呼吸道疾病的患者。其包括例如易發(fā)生下呼吸道感染的免疫缺陷者，以及面臨急性、威脅生命的發(fā)燒的進(jìn)行化療的患者。亦表明的是，其它慢性疾病(例如糖尿病)與受損的免疫防御反應(yīng)有關(guān)。這增加了獲得呼吸道感染和以住院治療為結(jié)果二者的可能性(Peleg, A.Y., ffeerarathna, T.，等，Diabetes Metab.Res.Rev., 2007, 23(1):3-13 ；Kornum, J.B.，Reimar, I ,等,Diabetes Care, 2008, 31(8):1541-1545.)。
[0013]當(dāng)上呼吸道病毒感染為患有潛在疾病或帶有其它風(fēng)險(xiǎn)因子的患者的重大發(fā)病率和死亡率的原因時(shí)；其亦代表一般人群中的重大醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)并且為學(xué)校缺席和工時(shí)損失的主要原因(Rollinger, J.M.和 Schmidtke, M., Med.Res.Rev., 2010，Doi 10.1002/med.20176.)。這些考慮清楚地表明，具有與目前療法相比改良的功效的新型藥物為預(yù)防和治療鼻病毒介導(dǎo)的上呼吸道感染所迫切需要的。一般而言，用于開發(fā)改良的抗病毒劑的策略已靶定病毒產(chǎn)生的各種蛋白，作為治療介入點(diǎn)。然而，廣泛范圍的鼻病毒血清型使得此策略成為在實(shí)行上特別具挑戰(zhàn)性的方法，并可解釋為何目前用于預(yù)防和治療鼻病毒感染的藥物尚未經(jīng)任何管理機(jī)構(gòu)獲準(zhǔn)。
[0014]病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞與許多胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活有關(guān)，認(rèn)為所述途徑在啟動(dòng)炎癥過程(通過 Ludwig, S，2007 -,Signal Transduction, 7:81-88 綜述.)及病毒增殖和后續(xù)釋放中起重要作用。已確定在體外流感病毒增殖中起作用的一個(gè)這類機(jī)制為磷酸肌醇3-激酶/Akt途徑的激活。已報(bào)道的是此信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由病毒的NSl蛋白激活(Shin，Y.K.，Liu, Q.等，7； Gen.Virol., 2007，88:13-18.)并且其抑制降低了子代病毒的滴度(Ehrhardt, C.，Marjuki, H.等，Cell Microbiol.，2006, 8:1336-1348.)。[0015]此外，已記載MEK抑制劑U0126抑制病毒增殖而不會引發(fā)病毒的抗性變體的出現(xiàn)(Ludwig, S.，Wolff, Τ.等，F(xiàn)EBS Lett., 2004，561 (1-3):37-43.)。最近，靶向 Syk 激酶的抑制的研究已證實(shí)該酶在介導(dǎo)鼻病毒進(jìn)入細(xì)胞及病毒誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)(包括ICAM-1增量調(diào)節(jié))中起重要作用(Sanderson, Μ.P., Lau, C.W.等，Inflawm.Allergy DrugTargets, 2009, 8:87-95.)。據(jù)報(bào)道Syk活性受作為HRV感染中的上游激酶的c_Src控制(Lau, C.等，7； Immunol., 2008, 180(2):870-880.)。少量研究顯示將細(xì)胞 Src (Srcl或p60-Src)或Src家族激酶的激活與病毒感染相關(guān)聯(lián)。這些包括腺病毒通過c_Src依賴性機(jī)制引發(fā)PI3激酶介導(dǎo)的Akt激活的報(bào)道。亦已表明，在上皮細(xì)胞中鼻病毒-39依賴于Src 激酶激活來誘導(dǎo) IL-8 產(chǎn)生(Bentley, J.K., Newcomb, D.C., J.Virol., 2007, 81:1186-1194.)。最后，已提出的是Src激酶的激活涉及在上皮細(xì)胞和黏膜下腺中鼻病毒_14誘導(dǎo)的黏蛋白產(chǎn)生(Inoue, D.和 Yamaya, M., Respir.Physiol.Neurobiol., 2006,154(3):484-499.)。
[0016]先前已公開的是，抑制c-Src和Syk激酶二者活性的化合物為抗鼻病毒復(fù)制的有效藥劑(Charron，C.E.等，WO 2011/158042.)及抑制p59_HCK的化合物有效對抗流感病毒復(fù)制(Charron，C.E.等，WO 2011/070369.)。對于上文概述的原因，預(yù)期設(shè)計(jì)用于治療慢性呼吸道疾病的化合物為特別有效的，所述化合物將這些固有性質(zhì)與對p38 MAPK的抑制組合。
[0017]某些p38 MAPK抑制劑亦已描述為呼吸道合胞病毒復(fù)制的抑制劑(Cass，L.等，WO 2011/158039.)。
[0018]此外值得注意的是，發(fā)現(xiàn)p38 MAPK抑制劑在一周治療后對患有IBD的患者提供益處，IBD 未在四周的療程內(nèi)持續(xù)(Schreiber, S.等，Clin.Gastr0.Hepa to logy, 2006,4:325-334.)。
[0019]除了在控制促炎途徑的活性的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件中起關(guān)鍵作用之外，目前亦已認(rèn)定激酶調(diào)節(jié)一系列細(xì)胞功能的活性。在最近已論述的作用中有DNA完整性的維持(Shilo，Y.Nature Reviews Cancer, 2003, 3:155-168.)和復(fù)雜的細(xì)胞分裂過程的協(xié)調(diào)。一份新近研究結(jié)果的說明為這樣的出版物，其描述對所謂的“Olaharsky激酶”起作用的一組抑制劑在體外對微核形成的頻率的影響(Olaharsky, k.、.等，PLoS Comput.Biol., 2009,5(7):e1000446.)o微核形成涉及有絲分裂過程的破壞或者與之有關(guān)，并因此為不合乎需要的潛在毒性表現(xiàn)。已發(fā)現(xiàn)抑制糖原合酶激酶3 a (GSK3 α )為增加激酶抑制劑促進(jìn)微核形成的可能性的特別顯著的因素。最近，亦已報(bào)道用RNAi抑制激酶GSK3 0促進(jìn)微核形成(Tighe, k.等，BMC Cell Biology, 2007，8:34.)。
[0020]或許有可能通過優(yōu)化劑量和/或通過改變給予路徑來減輕因與Olaharsky激酶(例如GSK3CI)的藥物相互作用引起的不利效應(yīng)。然而，鑒定出針對這些脫靶酶顯示出低活性或不可檢測活性并因此引起有絲分裂過程的極少破壞或不引起破壞(如在有絲分裂測定中所測定)的治療上有效的分子，應(yīng)為更有利的。
[0021]從上文所引用文獻(xiàn)的考慮明顯可見，對于鑒定和開發(fā)出與目前可得的治療相比具有改進(jìn)的治療潛能的新型p38 MAP激酶抑制劑仍有需求。合乎需要的化合物為這樣的化合物，其因在相關(guān)治療劑量下產(chǎn)生至少與先前藥劑等同有效的作用，但在一個(gè)或多個(gè)方面為更低毒性的，而顯示出優(yōu)越的治療指數(shù)。因此本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)為提供所述新型化合物，其抑制p38 MAP激酶(例如具有特定的亞型特異性)連同Syk激酶和Src家族中的酪氨酸激酶(特別是c-Src)的酶活性，從而具有良好抗炎特性并適用于治療。
[0022]與先前公開的變構(gòu)p38 MAP激酶抑制劑BIRB 796 (Pargellis, C.等，NatureStruct.Biol., 2002, 9(4):268-272.)相比，化合物(I)表現(xiàn)出更長的作用持續(xù)時(shí)間和/或作用持久性。另外的實(shí)施方案提供呈一種或多種固體晶體形式的所述新型化合物，其具有適于配制成吸入式藥劑的高化學(xué)穩(wěn)定性和物理穩(wěn)定性。
[0023]發(fā)明概述
因此，在本發(fā)明一方面提供式(I)化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)化合物
2.依照權(quán)利要求1的化合物，其作為游離堿。
3.依照權(quán)利要求2的化合物，其作為固體晶體形式的無水游離堿。
4.依照權(quán)利要求3的化合物，其中所述作為無水游離堿的式(I)化合物呈具有基本上如圖1所示的X-射線粉末衍射圖的固體晶體形式(Α型)。
5.依照權(quán)利要求3的化合物，其中所述作為無水游離堿的式(I)化合物呈具有以下X-射線粉末衍射圖的固體晶體形式，所述衍射圖包含選自(土 0.2) 10.3、15.2、17.5、23.1、24.6、26.7和27.4度2-0的一、二、三、四、五、六或七個(gè)峰。
6.依照權(quán)利要求3的化合物，其中所述作為無水游離堿的式(I)化合物呈具有基本上如圖2所示的X-射線粉末衍射圖的固體晶體形式(B型)。
7.依照權(quán)利要求3的化合物，其中所述作為無水游離堿的式(I)化合物呈具有以下X-射線粉末衍射圖的固體晶體形式，所述衍射圖包含選自(土 0.2) 3.9、6.1、11.8、14.3、16.7,18.3,18.7和28.9度2- Θ的一、二、三、四、五、六、七或全部八個(gè)峰。
8.—種藥物組合物，其包含與一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體組合的依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物。
9.依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用作藥劑。
10.依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或依照權(quán)利要求8的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防患者中慢性呼吸道疾病，例如COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化的惡化。
11.依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或依照權(quán)利要求8的藥物組合物，其用于治療或預(yù)防選自以下的病況=COPD (包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、變應(yīng)性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)炎關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡質(zhì)病、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤。
12.依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或依照權(quán)利要求8的藥物組合物用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療或預(yù)防選自以下的病況:COPD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、變應(yīng)性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、肺動(dòng)脈高壓、變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)炎關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡質(zhì)病、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移，所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤。
13.一種治療選自以下的病況或抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的方法:C0PD(包括慢性支氣管炎和肺氣腫)、哮喘、小兒哮喘、囊性纖維化、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、變應(yīng)性鼻炎、鼻炎、鼻竇炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、結(jié)膜炎、變應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、繼發(fā)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)炎關(guān)節(jié)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、胰腺炎、惡質(zhì)病，所述腫瘤包括非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑素瘤，所述方法包括向受試者給予有效量的依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或依照權(quán)利要求8的藥物組合物。
14.依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或依照權(quán)利要求8的藥物組合物，其用于在患有諸如充血性心力衰竭、糖尿病、癌癥等慢性病況的患者中或者在免疫抑制患者例如器官移植后的免疫抑制患者中治療或預(yù)防呼吸道病毒感染。
15.依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物或依照權(quán)利要求8的藥物組合物，其與諸如扎那米韋或奧塞米韋(例如磷酸奧塞米韋)等抗病毒療法組合用于治療或預(yù)防患有諸如充血性心力衰竭、糖尿病、癌癥等慢性病況的患者或免疫抑制患者例如器官移植后的免疫抑制患者中的呼吸道病毒感染。
16.一種組合產(chǎn)品，其包含: (A)依照權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的式(I)化合物；和 (B)另一種治療劑； 其中組分(A)和(B)各自與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體混合而配制； 其中所述組合產(chǎn)品可以是 單個(gè)藥物制劑或多部件試劑盒。
【文檔編號】C07D403/12GK103917536SQ201280048821
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年10月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月3日
【發(fā)明者】伊藤一洋, C.E.查倫, J.金-昂德伍德, S.T.奧尼翁斯, A.I.朗肖, R.布勒克克斯, W.菲利爾斯, A.科普曼斯 申請人:瑞斯比維特有限公司