制備5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供制備5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)的方法，所述化合物可以用于治療抑郁癥和其他CNS疾病。本發(fā)明的方法可用于在生產(chǎn)設施中大規(guī)模地制備化合物A。
【專利說明】制備5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[1，5-A]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺的方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明提供制備5-[2-[7-(三氟甲基)-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[l，5_a]嘧啶-3-基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)的新方法。本發(fā)明的方法可用于在生產(chǎn)設施中大規(guī)模地制備化合物A。
[0002]發(fā)明背景
[0003]5-[2-[7-(三氟甲基)-5_[4-(三氟甲基)苯基]吡唑并[l，5_a]嘧啶_3_基]乙炔基]-2-吡啶胺(化合物A)是mGluR2(促代謝型谷氨酸受體)拮抗劑，其可用于治療抑郁癥和其他CNS疾病。W02006 / 0999721描述了化合物A的合成及其潛在的在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病中的應用。W02006 / 0999721還公開了類似物及制備這些類似物的合成方法。這些方法不適用于支持臨床項目和商業(yè)化所需的化合物A的大規(guī)模制備。
[0004]發(fā)明概述
[0005]本發(fā)明提供制備具有下式的化合物A的方法:
【權利要求】
1.用于制備具有下式的化合物A的方法:
2.根據(jù)權利要求1所述的方法，其中通過在惰性溶劑中對化合物4:
3.根據(jù)權利要求2所述的方法，其中通過使化合物3或7:1 TX
4.根據(jù)權利要求1至3中任一項所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
5.制備具有下式的化合物5的方法:
6.制備具有下式的化合物4的方法:
7.根據(jù)權利要求6所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
8.制備具有下式的化合物A的方法:
9.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中化合物7通過以下方式制備:使化合物11
10.根據(jù)權利要求8或9所述的方法，其中所述碘化劑是N-碘代琥珀酰亞胺。
11.根據(jù)權利要求8至10中任一項所述的方法，其中化合物11通過以下方式制備:使化合物16
12.根據(jù)權利要求8至11中任一項所述的方法，其中化合物16通過以下方式制備:使化合物14
13.根據(jù)權利要求8所述的方法，其中化合物9通過以下方式制備: (a)經(jīng)由Sonogashira偶聯(lián)反應，使化合物6或8
14.根據(jù)權利要求8或13所述的方法，所述方法還包括將化合物9萃取到MeTHF中而不分離，并且添加化合物7從而經(jīng)由Sonogashira偶聯(lián)產(chǎn)生化合物A。
15.根據(jù)權利要求8、13或14中任一項所述的方法，其中使化合物8與2-甲基-3-丁炔-2-醇在PdCl2 (PPh3)2-CuI催化劑存在下反應。
16.根據(jù)權利要求8、13或14所述的方法，其中使化合物6與2-甲基-3-丁炔-2-醇在Pd(OAc)2 / PPh3-CuI催化劑存在下反應。
17.制備具有下式的化合物A的方法:
18.根據(jù)權利要求17所述的方法，其中化合物12與化合物7的反應在水清除劑存在下進行。
19.根據(jù)權利要求17或18所述的方法，其中所述水清除劑是1，1，1，3，3，3_六甲基二硅氮烷。
20.根據(jù)權利要求17至19中任一項所述的方法，其中化合物12通過以下方式制備: 使化合物6或8:

21.根據(jù)權利要求17至20中任一項所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙塊。
22.制備具有下式的化合物12的方法:


23.根據(jù)權利要求22所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
24.制備具有下式的化合物A-1的方法:

25.根據(jù)權利要求24所述的方法，其中步驟(a)中的溶劑是四氫呋喃，2-MeTHF，乙酸乙酯，甲基叔丁基醚或乙腈。
26.根據(jù)權利要求24或25所述的方法，其中所述溶劑是四氫呋喃。
27.根據(jù)權利要求24至26中任一項所述的方法，其中步驟(b)的膦是三正丁基膦。
28.根據(jù)權利要求24至27中任一項所述的方法，其中步驟(c)中的酸是甲磺酸。
29.純化具有下式的化合物A的方法:
30.根據(jù)權利要求29所述的方法，其中步驟(a)中的惰性溶劑是2-甲基四氫呋喃。
31.根據(jù)權利要求29或30所述的方法，其中步驟(b)中的堿性水溶液是碳酸鈉水溶液。
32.根據(jù)權利要求29至31中任一項所述的方法，所述方法還包括在步驟(c)后對所述有機相進行溶劑交換至異丙醇從而產(chǎn)生結晶化合物A。
33.制備具有下式的化合物3或7的方法:
34.根據(jù)權利要求33所述的方法，其中所述鹵化劑是N-溴代琥珀酰亞胺從而產(chǎn)生化合物3。
35.根據(jù)權利要求33或34所述的方法，其中所述鹵化劑是氯化碘從而產(chǎn)生化合物7。
36.根據(jù)權利要求33至35中任一項所述的方法，其中所述鹵化劑是N-碘代琥珀酰亞胺從而產(chǎn)生化合物7。
37.根據(jù)權利要求33至36中任一項所述的方法，其中所述鹵化劑是I2/ NaIO4 / HCl從而產(chǎn)生化合物7。
38.根據(jù)權利要求33至37中任一項所述的方法，其中化合物11通過以下方式制備:使化合物I
39.制備具有下式的化合物11的方法:
40.制備具有下式的化合物9的方法:
41.根據(jù)權利要求40所述的方法，其中化合物20是三甲基甲硅烷基乙炔。
42.制備具有下式的化合物9的方法:
43.制備具有下式的化合物7的方法:

44.根據(jù)權利要求43所述的方法，其中所述碘化劑是N-碘代琥珀酰亞胺。
45.根據(jù)權利要求43或44所述的方法，其中所述碘化劑是I2/ NaIO4 / HCl0
46.根據(jù)權利要求43至45中任一項所述的方法，其中化合物11通過以下方式制備:使化合物15
47.根據(jù)權利要求43至46中任一項所述的方法，其中化合物15通過以下方式制備:使化合物14
48.如上所述的發(fā)明。
【文檔編號】C07D213/73GK103857679SQ201280048837
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年10月1日 優(yōu)先權日:2011年10月4日
【發(fā)明者】斯蒂芬·巴赫曼, 丹尼爾·貝利, 喬迪·布賴斯, 邁阿爾·塞德林德, 董志明, 斯特凡·希爾德布蘭德, 多琳·米勒, 保羅·斯珀爾, 阿米特·斯里瓦斯塔瓦, 于爾根·維希曼, 托馬斯·沃爾特林, 詹森·楊, 張平生 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司