新型雌激素受體配體的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或鹽，包括所述酯、酰胺、氨基甲酸酯的鹽，用作雌激素受體配體，其中R1和R9具有如說(shuō)明書中所定義的含義。
【專利說(shuō)明】新型雌激素受體配體
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為雌激素受體配體且優(yōu)選對(duì)所述雌激素受體β異型體有選擇性的化合物，涉及制備所述化合物的方法和使用所述化合物治療與所述雌激素受體有關(guān)的疾病的方法，所述疾病例如抑郁癥、焦慮癥、阿爾茨海默病、認(rèn)知障礙、骨質(zhì)疏松癥、血液甘油三酯水平增高、動(dòng)脈粥樣硬化、子宮內(nèi)膜異位、尿失禁、自身免疫性疾病和肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌和前列腺癌。
【背景技術(shù)】
[0002]雌激素受體(ER)是參與基因表達(dá)的上調(diào)和下調(diào)的配體激活的哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄因子。雌激素受體的天然激素為β-17-雌二醇(Ε2)及緊密相關(guān)的代謝產(chǎn)物。雌二醇與雌激素受體的結(jié)合引起所述受體的二聚，且所述二聚體轉(zhuǎn)而結(jié)合DNA上的雌激素反應(yīng)元件(ERE)。所述ER/DNA復(fù)合物募集其他轉(zhuǎn)錄因子，所述轉(zhuǎn)錄因子負(fù)責(zé)將DNA下游從ERE轉(zhuǎn)錄成mRNA，mRNA最終被翻譯成蛋白質(zhì)?；蛘?，ER與DNA可以通過(guò)其他轉(zhuǎn)錄因子(最主要的是fos和jun)的介導(dǎo)而間接相互作用。由于大量基因的表達(dá)受雌激素受體調(diào)節(jié)且由于所述雌激素受體在許多細(xì)胞類型中表達(dá)，通過(guò)結(jié)合天然激素或合成ER配體而對(duì)雌激素受體的調(diào)節(jié)能對(duì)生物體的生理學(xué)和病理生理學(xué)有深遠(yuǎn)的影響。
[0003]歷史上曾認(rèn)為只有一種雌激素受體。然而，已發(fā)現(xiàn)第二亞型(ER-β)。雖然“經(jīng)典”ER-α和最近發(fā)現(xiàn)的ER-β兩者廣泛分布在不同的組織中，但其顯示顯著不同的細(xì)胞類型和組織分布。因此，對(duì)ER-α或ER-β有選擇性的合成配體可保留雌激素的有益效果同時(shí)減少不良副作用的風(fēng)險(xiǎn)。
[0004]雌激素對(duì)雌性的性發(fā)育至關(guān)重要。此外，雌激素在維持骨密度、調(diào)節(jié)血脂水平中起到重要作用，并且似乎具有神經(jīng)保護(hù)效果。因此，絕經(jīng)后婦女的雌激素生成減少與許多疾病相關(guān)聯(lián)，如骨質(zhì)疏松癥、動(dòng)脈粥樣硬化、抑郁和認(rèn)知障礙。相反地，某些類型的增殖性疾病如乳腺癌和子宮癌以及子宮內(nèi)膜異位受雌激素刺激，因此抗雌激素(即雌激素拮抗劑)可用于防和治療這些類型的疾病。
[0005]天然雌激素一17 β -雌二醇一用于各種形式的抑郁病的治療的功效也已得到證明，且已經(jīng)提出雌激素的抗抑郁活性可能是通過(guò)調(diào)節(jié)色氨酸羥化酶活性和隨后的血清素合成來(lái)介導(dǎo)的(參見(jiàn)，例如Lu N Ζ,Shlaes T A,Cundlah C,Dziennis S E,Lyle R E,BetheaC L, " Ovarian steroid action on tryptophan hydroxylase protein and serotonincompared to localization of ovarian steroid receptors in midbrain of guineapigs." Endocrinell:257-267,1999)。天然雌激素的多效性特征阻礙了其廣泛的、更長(zhǎng)期的使用，這是由于會(huì)增加乳腺、子宮和卵巢組織的增生效應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。雌激素受體ERi3的鑒定提供了識(shí)別更具選擇性的雌激素試劑的方法，在不存在由ERa介導(dǎo)的所述增生效應(yīng)的情況下，所述雌激素試劑具有所需的抗抑郁活性。因此，已經(jīng)證明，具有ERi3選擇性的治療試劑在抑郁癥的治療方面有潛在的療效。
[0006]本領(lǐng)域需要的是能產(chǎn)生與雌激素替代療法相同的正響應(yīng)的、無(wú)不良副作用的化合物。還需要對(duì)身體的不同組織發(fā)揮選擇性效應(yīng)的類雌激素化合物。
[0007]—系列多取代聯(lián)苯化合物的合成及其對(duì)人類重組雌激素受體α的結(jié)合親和性公開(kāi)于 D.Lesuisse et al,Bioorg.Med.Chem.Lett., 2001,11,1709-1712 中。一系列的 4_ 輕基-聯(lián)苯-甲醛肟衍生物及其對(duì)雌激素受體(ER)亞型ERa和ERP的結(jié)合親和性公開(kāi)于C.Yang et al，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，12，2553-2570 以及 W02004/099122 中。其他芳基-甲醛肟衍生物及其作為雌激素試劑的用途描述于W02004/103941中。某些其他聯(lián)苯化合物及其在治療多發(fā)性硬化癥中的用途公開(kāi)于W02006/105442中。
[0008]本發(fā)明的化合物是雌激素受體的配體且本身可用于治療或預(yù)防與雌激素功能相關(guān)的各種病癥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明提供了式⑴的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或其鹽，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的鹽
[0010]
【權(quán)利要求】
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的酯、酰胺、氨基甲酸酯或鹽，包括所述酯、酰胺或氨基甲酸酯的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自任選取代的5-10元雜環(huán)基、任選取代的苯基、任選取代的萘基、任選取代的C5_6環(huán)烯基、任選取代的苯基C2_4烯基、C2_8烯基、鹵代C2_8烯基、二鹵代C2_8烯基、二鹵代C2_8烯基和C3_8環(huán)烷基C2_4烯基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基或苯基或蔡基基團(tuán)或基團(tuán)的部分被取代時(shí)，其由I至5個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自O(shè)RA、N(RB) 2、鹵素、氛基、硝基、Cp6烷基、1?代Cu烷基、_.--代Cu烷基和二 1?代CV6烷基，且其中當(dāng)所述C5_6環(huán)烯基基團(tuán)被取代時(shí)，其由I或2個(gè)選自鹵原子和甲基基團(tuán)的取代基所取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1選自任選取代的5-10元雜環(huán)基、任選取代的苯基、任選取代的蔡基、任選取代的C5_6環(huán)烯基、任選取代的苯基C2_4烯基、C2_8烯基、C3_8環(huán)烷基和C3_8環(huán)烷基c2_4烯基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基或苯基或萘基基團(tuán)或基團(tuán)的部分被取代時(shí)，其由I至5個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自O(shè)Ra、鹵素、C1^6烷基、鹵代Cu烷基、二鹵代CV6烷基和三鹵代Cu烷基，且其中當(dāng)所述任選取代的C5_6環(huán)烯基基團(tuán)被取代時(shí)，其由I或2個(gè)選自鹵原子和甲基基團(tuán)的取代基所取代。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表任選取代的異噁唑基、異噻唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基或吡咯烷基基團(tuán)。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自-C(NH2) =N-OH, -C (O) N (Rc)2,氰基、-CHO, -CH=N-OH, -C(O)NH-OH, -C(CO2H) =N-OH, -C(O-C1^4 烷基)=NH、-C(NH2)=N-NH2' -C(O)-C(O) -NH2, -CH2NH-CONH2, C卜6 烷基 _NH2、-NH-C(NH2) =NH, -NH-C (O)NH2、-N=C (-NH-CH2CH2-NH-)、N(0H)2、-S_CN、-S-C (NH2)=NH^-S-C (NH2) =Ν_0Η、氰基 C^6 烷基和含有I至3個(gè)氮原子的任選取代的5-6元雜環(huán)基，其中當(dāng)所述雜環(huán)基基團(tuán)被取代時(shí)，其由I至3個(gè)取代基所取代，各取代基獨(dú)立地選自0H、鹵素、氰基、硝基、C1^4烷基、鹵代Q_4烷基、二鹵代Cm烷基和三鹵代Cm烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R2代表-C(NH2)=N-0H、-C(O)NH2, -CH=N-OH、氰基或吡唑基。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自氫、鹵素、氰基、CV6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、C3_8環(huán)烷基、C3_8環(huán)烷基Cp6烷基、鹵代Cu烷基、二鹵代Cu烷基、二鹵代Cu烷基、苯基和苯基Ci_4烷基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R3代表鹵素、氰基、C^6烷基、C2_6烯基、三鹵代Cu烷基、苯基或苯基Ci_2烷基。
9.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R6、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、ORa、N(Rb) .2、鹵素、氰基、硝基、Cu烷基、鹵代CV6烷基、二鹵代(V6烷基和三鹵代(V6烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R5、R6、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫、鹵素、甲基和三氟甲基。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R7代表0Ra。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R7代表0H。
13.權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)的化合物，其中R5、R8和礦各自獨(dú)立地選自氫、0#、叭102、鹵素、氰基、硝基、CV6烷基、鹵代CV6烷基、二鹵代CV6烷基和三鹵代Cu烷基；且R6和R7和與其連接的原子一起形成任選地含有I至3個(gè)選自0、N和S的雜原子的5、6或7元環(huán)狀基團(tuán)，所述5、6或7元環(huán)狀基團(tuán)任選地由選自下列的多個(gè)基團(tuán)中的一個(gè)所取代:0RA、氰基、硝基、C1^6烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、鹵代CV6烷基、二鹵代CV6烷基和三鹵代CV6烷基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R5、R8和R9各自獨(dú)立地選自氫和鹵素。
15.權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的化合物，其中R6和R7和與其連接的原子一起形成任選地含有I至3個(gè)選自O(shè)和N的雜原子的5、6或7元環(huán)狀基團(tuán)。
16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下列化合物中的任一種: N'，4' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-N'，4' - 二羥基-5-甲基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-N'，4' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-4'-羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲酰胺 2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-4'-羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲腈 N'，4' - 二羥基-5-甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 3'，5' -二氟-N'，4' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，I' -聯(lián) 苯]-3-甲脒 2-溴-3'，5' -二氟-N'，4' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_ 甲脒2-(3，5_ 二甲基異噁唑-4-基)-3'，5' -二氟-N'，4' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]-3-甲脒 5-溴-N'，4' -二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒 5-溴-N'，4' - 二羥基-2-碘-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 5'-溴-N'，4' - 二羥基 _[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氟-N'，4_ 二羥基-2"，5' - 二甲基 _[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氟-4-羥基-2"，5' - 二甲基_[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 5-氯-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-N' A' _ 二羥基_[1，1' _聯(lián)苯]_3_甲脒 5-氯-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-4'-羥基-[1，1' _聯(lián)苯]_3_甲酰胺 2-(3，5_ 二甲基異噁唑-4-基)-3'-氟-N' A' - 二羥基-5-丙基-[1，I' -聯(lián) 苯]_3_甲脈 2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4'-羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲腈 2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N' A' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-4'-羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲酰胺 N' A' - 二羥基-2-碘-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]-3-甲脒 N'，4' - 二羥基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 N'，4_ 二羥基-5'-丙基-2" _(三氟甲氧基'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒
2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N' Λ' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒
N'，4_ 二羥基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒2-((E)-2-環(huán)丙基乙烯基)-N' , 4' - 二羥基-5-丙基-[I, I' _聯(lián)苯]_3-甲脈 N' A' - 二羥基-2-(3-甲基丁-2-烯-2-基)-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 N'，4_ 二羥基-3"-甲基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 2"-乙基-N'，4_ 二羥基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N' A' - 二羥基-5-丙基-2-(噻吩-2-基)-[1，I'-聯(lián)苯]-3-甲脒 N' A' - 二羥基-5-丙基-2-(喹啉-5-基)-[1，I'-聯(lián)苯]-3-甲脒 3"-氯-N'，4_ 二羥基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N' A' - 二羥基-5-丙基-2-(吡啶-3-基)-[1，I'-聯(lián)苯]-3-甲脒 2-(苯并呋喃-5-基)-N' A' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]-3-甲脒 4"-氯-N'，4_ 二羥基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N' A' - 二羥基-5-丙基-2-(吡啶-4-基)-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 N' , 4' - 二羥基-2-(1-苯基乙烯基)-5-丙基-[I, I' _聯(lián)苯]_3-甲脈 2-(5-氯噻吩-2-基)-N' A' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 5"-氟-N'，4_二羥基-2"-甲氧基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N' Λ' - 二羥基-2-(異喹啉-6-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒2-(苯并呋喃-3-基)-N' A' - 二羥基-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]-3-甲脒5"-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1，廣'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，1 -.2’，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4' - 二羥基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-(三氟甲基)-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脒 2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N' Λ' -二羥基-5-(三氟甲基)-[1，廣-聯(lián)苯]_3_甲脒 N' Λ' - 二羥基-2-碘-5-(三氟甲基)-[1，廣-聯(lián)苯]-3-甲脒 2"，5" -二氟-N'，4_ 二羥基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 2-(1，3_ 二甲基-1H-吡咯-2-基)-N' A' _ 二羥基 _5_ 丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_ 甲脒 3"，5" -二氟-N'，4_ 二羥基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 2-(2，4-二甲基呋喃-3-基)-N' A' -二羥基-5-(三氟甲基)-[1，廣-聯(lián)苯]_3_甲脒 3'-氯-5'-氟-N' Λ' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，I'-聯(lián)苯]_3_甲脈 N'-羥基-3-(IH-吲唑-5-基)-2-(3-甲基噻吩-2-基)_5_丙基苯甲脒3'-氟-N'，4' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒 3'-氯-N'，4' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒 3'，5' -二氯-N'，4' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1' -聯(lián)苯]_3_甲脈 N'，4' -二羥基-3'-甲基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒 2'-氟-N' A' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒 2'，3' -二氟-N' A' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-甲脒 2'，5' -二氟-N' A' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-5-丙基-[1，1' -聯(lián)苯]_3_甲脈 N'，4' - 二羥基-2-(2-甲基烯丙基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 2_稀丙基-N' , 4' - 二羥基-5-丙基-[I, 1' _聯(lián)苯]_3-甲脈 N' , 4' - 二羥基-5-丙基-2_乙烯基-[I, 1' _聯(lián)苯]_3-甲脈 5-溴-N' A' - 二羥基-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒 N' Λ' - 二羥基-5-丙基-2-(吡啶-2-基)-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 N'，4' - 二羥基-2-(2-甲氧基噻唑-4-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒 N' A' - 二羥基-5-丙基-2-(噻唑-5-基-聯(lián)苯]-3-甲脒 N' A' - 二羥基-5-丙基-2-(噻唑-2-基-聯(lián)苯]-3-甲脒 5'-乙基-N'，4_ 二羥基 _[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-5'-異丁基_[1，廣-.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-5' -((E)-丙-1-烯-1-基)-[1，廣-.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5'-烯丙基-N'，4_ 二羥基_[1，1' -.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5' -丁基-N'，4_ 二羥基 _[1，1' -.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 2-(2，5_ 二甲基-1H-吡咯-1-基)-N' Λ' _ 二羥基_5_(三氟甲基)-[1，1'-聯(lián) 苯]-3-甲脒 4-羥基-5'-丙基-[1，1''2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲醛肟 5'-丙基-3, -(IH-吡唑-4-基)-[1，廣'2'，1"-三聯(lián)苯]-4-醇 5-氯-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基)-N'A' - 二羥基-3'-硝基-[1，1' -聯(lián)苯]-3-甲脒 5'-氯-5"-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5'-氯-5"-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基 _[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒
5-氯-N' A' - 二羥基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-[1，1'-聯(lián)苯]_3_甲脒
5'-氯-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N'，4' - 二羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 5-氯-2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-N'，4'- 二羥基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 2"-氯-5"-氟-N'，4- 二羥基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 6/ -氯-N'，4- 二羥基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4- 二羥基-5'，6' - 二丙基 -[1，1' -.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4' - 二羥基-2-(3-甲基噻吩-2-基)-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 5'-溴-6'-氯-N'，4- 二羥基 -[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 6'-氯-N'，4- 二羥基-5'-苯基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 6/ -氯-N'，4- 二羥基 -[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4- 二羥基-6'-甲基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"，6' -二氟-N'，4- 二羥基-2"-甲基-5'-丙基-[1，1' -.2'，1"-三聯(lián) 苯]-3'-甲脒 5"，6' -二氟-4-羥基-2"-羥基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 4-羥基-6'-甲基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲醛肟5"，6' -二氟-N'，4- 二羥基-2"-甲氧基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"，6' -二氟-4-羥基-2"-甲氧基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 6/ -氟-4-羥基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 6/ -氟-N'，4- 二羥基-2"-甲基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 6-氟-N'A' - 二羥基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 6/ -氟-4-羥基-2"-甲基-5'-丙基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 6-氟-4'-羥基-2-(4-甲基噻吩-3-基)-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲酰胺 2-(2，4-二甲基噻吩-3-基)-6-氟-N' A' - 二羥基-5-丙基-[1，1'-聯(lián)苯]-3-甲脒 5'-氯-5"-氟-4-羥基-2"-甲氧基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 6/ -氟-N'，4- 二羥基-5'-丙基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氟-N'，4- 二羥基-2"-甲氧基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4- 二羥基 -[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氟-N'，4- 二羥基-2"-甲基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N1，4- 二羥基-5' -(三氟甲基)-2"-乙烯基-[1，1 '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 2"-乙基-N'，4- 二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1 '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒3"-氟-N'，4- 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，廣'2'，1"-三聯(lián) 苯]-3'-甲脒.3"-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1，1-.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .5'，6' -二氯-5"-氟-N'，4-二羥基-2"-甲基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .3"，5" -二氟-N'，4_二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .5"-氯-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 . 2"-乙炔基-N'，4_ 二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .3"-氯-5"-氟-N'，4_ 二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1 ':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .5"-氟-N'，4-二羥基-2^5'-雙(三氟甲基)_[1，1 ':2 '，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .3"，5" -二氟-N'，4_二羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .5'-甲基-3' -(1H-吡唑-4-基)-[1，1-.2'，1"-三聯(lián)苯]-4-醇 .3"，5" -二氟-5'-丙基-3' -(1H-吡唑-4-基)-[1，1 '2'，1"-三聯(lián)苯]_4_ 醇 N'，4_ 二羥基-5'-苯基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .5'-苯甲基-N'，4_ 二羥基_[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-5'-苯乙基_[1，1' -.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 . 2，5" -二氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，1' '2'，1"-三聯(lián) 苯]-3'-甲脒 . 2，5" -二氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .2-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，1 ' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .2-氟-N'，4_ 二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒5"-氯-2-氟-N'，4_二羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1，1'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .2，3" -二氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 .2，3 ",5" -二氣-N' ,4- 二羥基-5' -( 二氣甲基)-[1,1':2 ' , 1 " _ 二聯(lián)苯]-3'-甲脒 .2_ 氣-N'，4_ 二羥基-5' -( 二氣甲基)-2" _ 乙烯基-[1，1':2 ' , 1 " _ 二聯(lián)苯]-3'-甲脒 .5"-氯-2-氟-4-羥基-2"-甲氧基-5'-(三氟甲基)-[1，1'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 . 2-氟-4-羥基-5' _(三氟甲基)-2"-乙烯基_[1，1 '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 3"-氣-2, 5" _ 二氣-N'，4_ 二羥基-5' -( 二氣甲基)-[1，I':2 ' , I " _ 二聯(lián)苯]-3'-甲脒 3"-氯_2，5" -二氟-4-羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 2"-乙炔基-2-氟-N'，4_ 二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1 ' '2' ,1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5' _ 氣-3" ,5" - 二氣-N' ,4- 二羥基-[1，1' -.2' , I " _ 二聯(lián)苯]_3' _ 甲脈 5'-氯-3"-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基 _[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5'，5" -二氯-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基 _[1，1 '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 3"-氯-2-氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，1' -.2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 3"-氯-2-氟-4-羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，廣'2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲酰胺 N'，4_ 二羥基-5'-甲基-2"-乙烯基_[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒3"，5" -二氟-N'，4_ 二羥基-2"-甲氧基-5'-甲基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 3"-氟-N'，4_二羥基-2"-甲氧基-5'-甲基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氟-N'，4_二羥基-2"-甲氧基-5'-甲基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 3"-氯-5"-氟-N'，4_ 二羥基-5'-甲基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氯-N'，4_ 二羥基-2"，5' - 二甲基 _[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒5"-氯-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，1:2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 3"-氯-N'，4_ 二羥基-2"-甲基-5'-(三氟甲基)-[1，1 '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 5"-氯-N'，4_二羥基-2"-甲氧基-5'-甲基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 2"-氯-5"-氟-N'，4_ 二羥基-5'-甲基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-5'-甲基-[1，1':2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-3"，5' - 二甲基 _[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 3"-氯-N'，4_ 二羥基-5'-甲基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 N'，4_ 二羥基-3"-甲氧基-5'-甲基-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒 4"-氟-N'，4_ 二羥基-5'-(三氟甲基)-[1，1' '2'，1"-三聯(lián)苯]-3'-甲脒
17.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物與其他治療劑一起用于同時(shí)、序貫或單獨(dú)給藥。
18.—種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
19.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求18的組合物，其作為藥劑使用。
20.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求18的組合物，用于治療或預(yù)防與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙有關(guān)的病癥。
21.權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物用于制備用于治療或預(yù)防與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙有關(guān)的病癥的藥劑的用途。
22.用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包括向所述哺 乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)的化合物或權(quán)利要求18的組合物。
23.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物以標(biāo)記形式作為診斷劑用于診斷與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙有關(guān)的病癥的用途。
24.權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)的化合物或所述化合物的標(biāo)記形式在識(shí)別所述雌激素受體的配體的方法中用作參照化合物的用途。
25.權(quán)利要求20的化合物或組合物、權(quán)利要求21或23的用途或權(quán)利要求22的方法，其中與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙有關(guān)的病癥選自骨質(zhì)流失、骨折、骨質(zhì)疏松癥、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤疾病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管疾病、認(rèn)知功能損傷、年齡相關(guān)的輕微認(rèn)知損傷、腦退行性疾病、再狹窄、男子女性型乳房、血管平滑肌細(xì)胞增生、肥胖、失禁、焦慮、抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、經(jīng)前綜合癥、躁郁癥、癡呆、強(qiáng)迫性行為、注意力缺陷障礙、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥、睡眠障礙、易怒、沖動(dòng)、憤怒管理、聽(tīng)覺(jué)障礙、多發(fā)性硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默病、亨廷頓氏病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、脊椎損傷、中風(fēng)、自身免疫性疾病、炎癥、IBD、IBS、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、前列腺癌和名為膽管細(xì)胞型肝癌的膽管癌形式、良性前列腺增生、下泌尿道綜合癥、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱疼痛綜合癥、陰道萎縮、傷口愈合、慢性疼痛、敗血癥、炎性和神經(jīng)性疼痛、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥大、充血性心力衰竭、間皮瘤、膽囊癌和肝外膽管細(xì)胞型肝癌。
26.權(quán)利要求20的化合物或組合物、權(quán)利要求21或23的用途或權(quán)利要求22的方法，其中與雌激素受體活性相關(guān)的疾病或障礙有關(guān)的病癥選自骨質(zhì)流失、骨折、骨質(zhì)疏松癥、軟骨退變、子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤疾病、熱潮紅、LDL膽固醇水平增加、心血管疾病、再狹窄、男子女性型乳房、血管平滑肌細(xì)胞增生、肥胖、失禁、焦慮、抑郁、圍絕經(jīng)期抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥、經(jīng)前綜合癥、躁郁癥、癡呆、強(qiáng)迫性行為、注意力缺陷障礙、注意力不集中的過(guò)度反應(yīng)癥、睡眠障礙、易怒、沖動(dòng)、憤怒管理、聽(tīng)覺(jué)障礙、脊椎損傷、中風(fēng)、自身免疫性疾病、炎癥、IBD、IBS、性功能障礙、高血壓、視網(wǎng)膜變性、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮癌、前列腺癌和名為膽管細(xì)胞型肝癌的膽管癌形式、良性前列腺增生、下泌尿道綜合癥、膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、間質(zhì)性膀胱炎、膀胱疼痛綜合癥、陰道萎縮、傷口愈合、慢性疼痛、敗血癥、炎性和神經(jīng)性疼痛、卵巢癌、黑素瘤、淋巴瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、左心室肥大、充血性心力衰竭、間皮瘤、膽囊癌和肝外膽管細(xì)胞型肝癌。
【文檔編號(hào)】C07D235/16GK103842341SQ201280048894
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2011年8月4日
【發(fā)明者】程愛(ài)平, N·加格, L·克瑞格, J·洛夫斯泰德特, E·科奇, K·科勒, L·哈格伯格, D·諾特伯格 申請(qǐng)人:卡羅生物股份公司