制備抗病毒核苷酸類(lèi)似物的方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及分離9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16)的方法；以高非對(duì)映異構(gòu)體純度制備中間體化合物13和15的方法；和制備中間體化合物12的方法。9-{(R)-2-[((S)-{[(S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤具有抗病毒性質(zhì)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】制備抗病毒核苷酸類(lèi)似物的方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)案交叉參考
[0002]本申請(qǐng)案主張于2011年10月7日提出申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)案第61 /544，950號(hào)的優(yōu)先權(quán)權(quán)益，其全部?jī)?nèi)容以引用方式并入本文中。
【背景技術(shù)】
[0003]美國(guó)專(zhuān)利第7，390，791號(hào)和第7，803，788號(hào)(每一專(zhuān)利的全部?jī)?nèi)容均以引用方式并入本文中)描述了可用于療法中的某些膦酸酯核苷酸類(lèi)似物前藥。一種此類(lèi)前藥是9-{ (R)-2-[( (S)-{[ (S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤(化合物16):
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種方法，其包含使包含以下的溶液經(jīng)歷提供9- {(R) -2- [ ((S) - {[ (S)-1-(異丙氧基擬基)乙基]氣基}苯氧基氧勝基)甲氧基]丙基}腺嘿呤的選擇性結(jié)晶的條件: a)適宜溶劑； b)適宜堿；和 c)9-{(R) _2_[ ((R, S) - {[ (S)-1-(異丙氧基擬基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述溶液進(jìn)一步包含9-{ (R)-2-[( (S)-{[ (S)-1-(異丙氧基羰基)乙基]氨基}苯氧基氧膦基)甲氧基]丙基}腺嘌呤的一個(gè)或一個(gè)以上種晶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述溶劑包含非質(zhì)子性有機(jī)溶劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述溶劑包含乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸異丙酯、二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基叔丁基醚、甲苯或乙腈或其混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述溶劑包含乙腈。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述堿為 1，5-重氮雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0] 十一 -7-烯、7-甲基-1，5,7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯、四甲基胍、維可堿(Verkade base)、金屬碳酸鹽、金屬酚鹽或PhOTMS與氟離子源的組合或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述堿為1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7中任一權(quán)利要求所述的方法，其中所述溶液進(jìn)一步包含苯酚。
9.一種制備為至少約90%非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物13的方法，
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述鹵化劑為亞硫酰氯(S0C12)、草酰氯(C2O2Cl2)、三氯化磷(PCl3)、氯三苯基膦鹽、亞硫酰溴(SOBr2)、草酰溴(C2O2Br2)、三溴化磷(PBr3)或溴三苯基膦鹽。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中在包含以下的溶劑中用所述鹵化劑處理化合物12:四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯、氯苯、1，2-二氯乙烷、1，4_二噁烷、環(huán)丁砜或三氯乙烯或其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9到11中任一權(quán)利要求所述的方法，其中在約-20°C到約110°C范圍內(nèi)的溫度下用所述鹵化劑處理化合物12。
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中在約22°C到約110°C的溫度下在甲苯中用亞硫酰氯處理化合物12，以提供化合物13a:
14.一種制備為至少約90%非對(duì)映異構(gòu)體純的化合物16的化合物15的方法，
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中X為氯。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中在_78°C到25°C的溫度下在三乙胺存在下在適宜溶劑中用胺11處理化合物13。
17.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其進(jìn)一步包含通過(guò)用適宜鹵化劑處理化合物12來(lái)制備化合物13:
18.—種制備化合物12的方法，
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中在三乙胺和二甲基氨基吡啶存在下在適宜溶劑中用亞磷酸三苯酯處理PMPA以提供化合物12。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中在約20°C到約82°C范圍內(nèi)的溫度下在乙腈中用亞磷酸三苯酯處理PMPA。
【文檔編號(hào)】C07F9/6561GK103842366SQ201280048965
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2012年10月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月7日
【發(fā)明者】丹尼斯·A·科爾比, 安德魯·安東尼·馬丁斯, 本杰明·詹姆斯·羅伯茨, 羅伯特·威廉·斯科特, 妮科爾·S·懷特 申請(qǐng)人:吉聯(lián)亞科學(xué)公司