作為酪氨酸激酶抑制劑的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物及其鹽，在式(I)中，各取代基與說明書中定義相同，本發(fā)明還涉及式(I)化合物在治療人類或動物體中的用途，特別是由c-Met酪氨酸激酶介導的疾病或病癥、式(I)化合物在生產用于治療此類疾病的藥物中的用途、含有式(I)化合物的藥用組合物，該藥用組合物中任選含有組合配對藥物，本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法。
【專利說明】作為酪氨酸激酶抑制劑的6-取代的3-(喹啉-6-基硫代)-[1, 2, 4]三唑并[4, 3-A]吡啶化合物
[0001]本發(fā)明涉及式(I)雙環(huán)化合物及其鹽、此類化合物在治療人類或動物特別是增生性疾病中的用途、含有此類化合物的藥用組合物、含有式(I)化合物的組合產品以及制備此類化合物的方法。
【背景技術】
[0002]在本文中稱為C-Met的肝細胞生長因子受體為受體酪氨酸激酶，其已經被證明在各種惡性腫瘤中有過度表達和/或基因變異，特別是基因擴增，在多種實體瘤中發(fā)現(xiàn)有大量的c-Met突變，參見例如W02007/126799。另外，受體酪氨酸激酶c-Met參與了與胚胎形成和組織再生相伴的遷移、侵入和形態(tài)形成過程。C-Met也參與了轉移過程。系列證據表明，c-Met在腫瘤的發(fā)病機理中起到了作用。c-Met的功能種系突變的獲得與遺傳性乳突狀腎細胞癌(PRCC)的發(fā)展有關。在散發(fā)形式的PRCC、頭頸鱗狀細胞癌、胃癌和胰腺癌和肺癌中也有關于c-Met的擴增或突變的報道。此類改變也發(fā)生在入選的對c-Met有依賴性的腫瘤和/或對其它靶向療法有抗性的病例中。在多個臨床相關的腫瘤中觀察到c-Met及其唯一配體HGF/SF的水平升高的高發(fā)生率。表達的增加與疾病的進展、轉移與患者的死亡率之間的相關性在多種癌癥中已有報道，包括膀胱癌、乳癌、鱗狀細胞癌和胃癌以及平滑肌肉瘤和膠質母細胞瘤。[0003]c-Met抑制劑在現(xiàn)有技術中已有描述。例如，W02008/008539、W02009/091374、W02010/019899和W02010/007316公開了某些三唑并吡啶衍生物，用于治療c-Met相關疾病。W02008/051808、W02010/019899, W02010/007316, W02009/056692, W02010/089506,W02010/089507、W02010/089508和W02010/089509公開了多種稠合的雜環(huán)化合物，它們具有通過-S-連接基連接的不同類型的9 - 10元雜芳基部分，這些化合物可以用于治療c-Met介導的疾病。另外，國際專利申請W02011/018454和W02011/020861公開了某些取代的三唑并噠嗪衍生物，它們具有與可能被取代的喹啉部分連接的肟或腙部分，用于治療c-Met介導的疾病。

【發(fā)明內容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供更多的能夠調節(jié)并且特別是能夠抑制C-Met的化合物。目前已經發(fā)現(xiàn)，本文中所述的式(I)化合物為c-Met抑制劑，具有多種治療用途。例如，式(I)化合物適用于治療依賴于c-Met活性的疾病，特別是實體瘤或源自實體瘤的轉移。通過抑制c-Met，本發(fā)明化合物也可以用作抗炎藥物，例如用于治療感染導致的炎性疾病。
[0005]優(yōu)選本發(fā)明化合物是代謝穩(wěn)定的、無毒的并且具有極少的副作用。另外，優(yōu)選的本發(fā)明化合物以穩(wěn)定的、不吸濕的和易于配制的物理形態(tài)存在。本發(fā)明的一個方面旨在具有活性的式(I)化合物，該活性與現(xiàn)有技術的化合物或其它相似化合物至少是相似的或者較其更好。本發(fā)明的一個方面旨在具有良好激酶選擇性的式(I)化合物。尤為特別的是，優(yōu)選的化合物對C-Met受體具有高親和性并且顯示功能性拮抗活性，同時對已知的與副作用相關的其它激酶受體或靶點具有很小的親和性。在本發(fā)明的一個方面中，優(yōu)選的化合物較相關的衍生物對人TOE3具有相對低的拮抗活性。另外，本發(fā)明化合物是代謝穩(wěn)定的，特別是對于醛氧化酶活性導致的降解是穩(wěn)定的。優(yōu)選的本發(fā)明化合物具有良好的藥代動力學特性，例如良好的體內暴露和/或溶解性，特別是具有良好的代謝穩(wěn)定性和/或不會形成具有不良藥理學特性的代謝物。特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物在本文中所述的一個以上的試驗中均顯示有良好的特性。
[0006]本發(fā)明涉及式(I)化合物或其可藥用的鹽:
[0007]
【權利要求】
1.式(I)化合物或其可藥用的鹽:
2.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中R3選自 (i)任選取代的-(C1-C2)烷基-雜環(huán)基S前提是R1為任選取代的吡唑；和 (?)任選取代的雜環(huán)基L
3.權利要求1或2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為吡唑基，任選被(C1-C4)烷基取代，所述(C1-C4)烷基任選被一個OH基團取代。
4.權利要求1或2的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為-CR9=N-O-Rltl,其中R9為氫或(C1-C4)烷基；且Rltl為氫或(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任選被一個OH基團取代；且 R3為任選取代的雜環(huán)基、
5.權利要求4的化合物或其可藥用的鹽，其中R1為-CR9=N-O-Rltl,其中R9為(C1-C2)烷基；且Rltl為氫或(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任選被一個OH基團取代。
6.權利要求2或3的化合物或其可藥用的鹽，其中R3為-甲基-雜環(huán)基S其中雜環(huán)基1為5或6元飽和的N-雜環(huán)，該雜環(huán)通過N-原子連接并任選在連接N原子的非鄰位另外具有I個選自N和O的環(huán)雜原子，其中任何另外的環(huán)N-原子被(C1-C4)烷基取代。
7.權利要求1-5中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中R3為雜環(huán)基S其中雜環(huán)基1為4、5、6或7元飽和的N-雜環(huán)，該環(huán)通過N-原子連接并任選在該連接N-原子的非鄰位具有另一個獨立選自N和O的環(huán)雜原子，其中所述N-雜環(huán)為任選如下被取代的: (i)在一個或兩個環(huán)C原子上被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代:-OH、鹵代、-NH2、-NH-C00(C「C4)烷基、-NH(C1-C3)烷基、-N((C1-C3)烷基)2、- O(C1-C4)烷基、雜環(huán)基2和(C1-C4)烷基； 其中雜環(huán)基2為5或6-元飽和的N-雜環(huán)2，該環(huán)通過N-原子連接； (?)在任選存在的另外的環(huán)N原子上被一個選自下列的取代基取代CCOO(C1-C4)烷基、-(C5-C6)環(huán)烷基、苯基和(C1-C4)烷基，所述(C1-C4)烷基任選被1、2或3個獨立選自OH和鹵素的取代基取代；或者 (iii)被兩個連接于相同碳原子上的基團取代并且所述基團結合形成具有I個環(huán)O原子的環(huán)狀4、5或6元飽和的環(huán)系。
8.權利要求7的化合物或其可藥用的鹽，其中R3為雜環(huán)基S其中雜環(huán)基1為4、5、6或7元飽和的N-雜環(huán)，該雜環(huán)通過N-原子連接并任選在連接N原子的非鄰位具有一個獨立選自N和O的環(huán)雜原子，其中所述N-雜環(huán)為任選如下被取代的: (i)在一個或兩個環(huán)C原子上被一個或兩個獨立選自下列的取代基取代:0H、鹵代、-NH2、-NH(C1-C3)烷基、-N((CrC3)烷基)2、-O(C1-C4)烷基、雜環(huán)基 2 和(C1-C4)烷基；其中雜環(huán)基2為5或6-元飽和的N-雜環(huán)2，該雜環(huán)通過N原子連接； (?)在任選存在的另外的環(huán)N原子上被一個選自下列的取代基取代:-(C5-C6)環(huán)烷基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任選被1、2或3個獨立選自OH和鹵素的取代基取代；或者 (iii)被兩個連接于相同碳原子上的基團取代并且所述基團結合形成具有I個環(huán)O原子的環(huán)狀4或6元飽和的環(huán)系。
9.權利要求1或8的化合物或其可藥用的鹽，其中 R1選自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羥基乙基)-肟， R2為氫或氟， R3為雜環(huán)基S其中雜環(huán)基1選自 a)4、5或6元飽和的N-雜環(huán)，該雜環(huán)通過N原子連接并且如下被取代: (i)在一個或兩個環(huán)C原子上被一個或兩個選自下列的取代基取代:-OH、氟、-NH2、-N(甲基)2、甲氧基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基和甲基；或者 (?)被連接于相同碳原子的兩個基團取代并且所述基團結合形成具有一個環(huán)O原子的環(huán)狀4或6元飽和環(huán)； b)6元飽和N-雜環(huán)，該雜環(huán)通過N原子連接并在該連接N原子的非鄰位具有一個環(huán)O原子，其中所述N-雜環(huán)任選被一個或兩個甲基取代；和c)6或7元飽和的N-雜環(huán)，該雜環(huán)通過N原子連接并在該連接N原子的非鄰位具有一個環(huán)N原子，其中所述N-雜環(huán)為任選如下被取代的， (i)在另外的環(huán)N原子上被選自下列的取代基取代:環(huán)己基、苯基和(C1-C2)烷基，所述(C1-C2)烷基任選被1、2或3個獨立選自OH和鹵素的取代基取代；或者(?)在一個或兩個環(huán)C原子上被一個或兩個甲基取代。
10.權利要求1或9的化合物或其可藥用的鹽，其中 R1選自1-甲基-1H-吡唑-4-基、1-基-乙酮肟和1-基乙酮O-(2-羥基乙基)-肟， R2為氫或氟， R3為雜環(huán)基S其中雜環(huán)基1選自哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羥基哌啶-1-基、3，5- 二甲基哌嗪-1-基、3-N，N- 二甲基氨基吡咯烷-1-基、3-氨基-哌啶-1-基、3-氨基-吡咯烷-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
11.權利要求10的化合物或其可藥用的鹽，其中 R1選自1-甲基-1H-吡唑-4-基， R2為氫或氟，且 R3為雜環(huán)基S其中雜環(huán)基1選自哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、4-甲氧基哌啶-1-基、4-羥基哌啶-1-基、3，5- 二甲基哌嗪-1-基和4-甲基-哌嗪-1-基。
12.權利要求1一 11中任一項的化合物或其可藥用的鹽，其中R2選自氫和氟，優(yōu)選氫。
13.權利要求1的化合物或其可藥用的鹽，其中所述化合物選自: 編號2 1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺； 編號 3 (S)-N, N-二甲基-1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)吡咯烷-3-胺； 編號6 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)-3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)喹啉； 編號10 1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)哌啶-3-胺； 編號12 6-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷； 編號 13 (S)-1-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-N, N- 二甲基吡咯烷-3-胺； 編號14 6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉； 編號17 3-(4-甲基-1,4- 二氮雜環(huán)庚-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號19 3-(1,4-二氮雜環(huán)庚-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號21 1-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-胺； 編號24 6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫烷基]-3- (4-甲基-哌嗪-1-基)-喹啉； 編號27 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶_3_基硫代)-3-(哌嗪-1-基)喹啉； 編號28 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3_ (4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)喹啉； 編號 29 2-(4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶 _3_基硫代)喹啉-3-基)-1, 4- 二氮雜環(huán)庚-1-基)乙醇； 編號 30 3-(1，4’-聯(lián)哌啶-1’-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號 31 3-(1, 4’ -聯(lián)哌啶-1’ -基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號32 3-(4-環(huán)己基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號33 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-(吡咯烷-1-基)哌啶-1-基)喹啉； 編號34 6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-苯基哌嗪-1-基)喹啉； 編號35 2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號 35A (S) -2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號 35B (R) -2-甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號 36 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2-甲基嗎啉； 編號 37 2，6-二甲基-4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號 38 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-2，6- 二甲基嗎啉； 編號 40 3-((3S, 5R) -3, 5- 二甲基哌嗪-1-基)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號 42 3-((3S，5R)-3，5- 二甲基哌嗪-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)- [1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號43 3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉； 編號44 6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)-3- (4-甲氧基哌啶-1-基)喹啉； 編號 46 (S)-6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)-3- (2-甲基哌嗪-1-基)喹啉；編號 47 2-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基)硫代)喹啉_3_基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸燒； 編號 48 2-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-8-氧雜-2-氮雜螺[4.5]癸烷； 編號 49 1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇； 編號 50 1-(6-((8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-3-基)硫代)喹啉-3-基)哌啶-4-醇； 編號57 4-(6-(6-(1Η-吡唑-4-基)-[I，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號 58 4-(6-(8-氟-6-(1!1-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號59 3-甲基-4-(6-^-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]批啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-嗎啉； 編號 60 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)-3-甲基嗎啉；
編號 61 3-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉； 編號 67 3- (4，4- 二氟-哌啶-1-基)-6- [8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉； 編號69 4-(6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶_3_基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號 70 4-(6-(8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-3-基硫代)喹啉-3-基)嗎啉； 編號72 2-(4-(3-(3-嗎啉-4-基-喹啉-6-基硫代)-[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-6-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇； 編號74 3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-6-[6-(1_甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基硫烷基]-喹啉； 編號 75 4-((6-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶 _3_ 基硫代)喹啉-3-基)甲基)-嗎啉； 編號76 (E)-1-(3-((3-(4-羥基哌啶-1-基)喹啉-6-基)硫代)_[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)-乙酮O-(2-羥基乙基)肟； 編號77 (E)-1-(3-((3-嗎啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)_[1，2，4]三唑并[4, 3-a]吡啶-6-基)乙酮肟； 編號78 (E)-1-(3-((3-嗎啉-4-基-喹啉-6-基)硫代)_[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡啶-6-基)乙酮0-(2-羥基乙基)肟； 編號81 (S，E)-1-(3-(3-(3-(二甲基氨基)吡咯燒-1-基)喹啉-6-基硫代)-[1，2, 4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)乙酮0-2-羥基乙基肟； 編號82 (S，E)-1-(3-(3-(3-( 二甲基氨基)吡咯烷_1_基)喹啉_6_基硫代)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)乙酮肟； 編號85 (S，E)-1-{3-[3-(3- 二甲基氨基-吡咯烷基)-喹啉-6-基硫代]-8-氟-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶_6_基}-乙酮O-(2-羥基-乙基)-肟，和 編號86 (S，E)-1-(3-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉_6_基硫代)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-6-基)乙酮0-2-羥基乙基肟。
14.化合物或其可藥用的鹽，其中所述化合物選自 編號8 {6-[8-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶_3_基硫烷基]-喹啉-3-基} - (1-甲基-哌啶-4-基)-胺，和 編號15(1-甲基-哌啶-4-基)-{6-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡唳-3-基硫烷基]-喹啉-3-基}-胺。
15.權利要求1- 14中任一項的化合物或其可藥用的鹽，用作藥物。
16.權利要求1- 14中任一項的化合物或其可藥用的鹽，用于治療一種或多種c-Met酪氨酸激酶介導的紊亂或疾病，優(yōu)選用于治療增生性疾病或炎性疾病。
17.權利要求1- 14中任一項的化合物或其可藥用的鹽在制備用于治療一種或多種c-Met酪氨酸激酶介導的紊亂或疾病、優(yōu)選用于治療增生性疾病或炎性疾病的藥物中的用途。
18.在宿主中治療c-Met酪氨酸激酶介導的紊亂或疾病的方法，該方法包括給予需要的宿主治療有效量的權利要求1 -14中任一項的化合物或其可藥用的鹽。
19.藥用組合物，該藥用組合物含有有效量的權利要求1- 14中任一項的化合物或其可藥用的鹽和一或多個藥學上可接受的載體。
20.組合產品，該組合產品含有有效量的權利要求1-14中任一項的化合物或其可藥用的鹽和一或多種另外的治療活性藥物。
21.藥用組合物，該藥用組合物含有:(i)治療有效量的權利要求1-14中任一項的化合物或其可藥用的鹽，(ii) 一或多個藥學上可接受的載體，和(iii) 一或多種另外的治療活性藥物。
【文檔編號】C07D471/04GK103958509SQ201280049721
【公開日】2014年7月30日 申請日期:2012年9月13日 優(yōu)先權日:2011年9月15日
【發(fā)明者】陳超, 鄧海兵, 郭海兵, 賀峰, L·江, 梁芳, 米沅, 萬惠新, 徐耀昌, 俞弘平, 張繼悅(杰夫) 申請人:諾華股份有限公司