苯基胍衍生物的制作方法
【專利摘要】本文提供了作為用于治療侵襲性和/或耐藥性腫瘤的藥劑的用于抑制Rac1的苯基胍衍生物,Rac1的抑制阻斷Rac1與屬于DBL家族的鳥苷交換因子(GEF)的相互作用,以及涉及包含其的藥物組合物、其用于治療的用途以及其制備方法。
【專利說明】苯基胍衍生物
[0001]本申請要求于2011年10月11日提交的第61/545,804號美國臨時專利申請的權益,該申請通過引用并入本文中。
[0002]本發(fā)明涉及作為用于治療侵襲性和/或耐藥性腫瘤的藥劑的新的一系列用于抑制Racl的苯基胍衍生物,Racl的抑制阻斷Racl與屬于DBL家族的鳥苷交換因子(GEF)的相互作用,以及涉及其制備方法、涉及包含其的藥物組合物并涉及其用于治療的用途。
【背景技術】
[0003]Rho家族GTP酶是控制調節(jié)肌動蛋白細胞骨架重組、基因表達、細胞周期進行、細胞存活及其他細胞過程的信號轉導途徑的分子開關。在其他功能中,它們參與細胞周期和細胞分裂調節(jié),還涉及分泌、內吞作用、吞噬作用、膜運輸和細胞凋亡。
[0004]Rho家族蛋白構成Ras超家族的三個主要分支之一。Rho蛋白與Ras蛋白共享約30%的氨基酸同一性。迄今,已確定了至少23個哺乳動物的Rho家族蛋白,包括RhoA、Racl和 Cdc42。
[0005]腫瘤細胞除了呈現(xiàn)增殖異常調節(jié)之外,它們還呈現(xiàn)其形態(tài)學特性的改變,并且在轉移的情況下,它們有能力通過組織屏障。Rho GTP酶在控制細胞形態(tài)和活動性方面發(fā)揮重要作用。
[0006]獲得能特異性抑制Rho-GTP酶活性的化合物在癌癥治療方面提供了具體的替代方案。
[0007]一些胍衍生物的合成和除草活性描述于Chinese Journal of Chemistry, 2008, vol.26(8), pp.1481-1485。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供了是Rho GTP酶細胞蛋白的有效且選擇性抑制劑的化合物。具體地,這些化合物可用于抑制與Rho相關的RaclGTP酶細胞蛋白。因此,這些抑制劑可用于治療由哺乳動物RacI細胞蛋白介導的疾病,即,它們可用于治療由Rho GTP酶細胞蛋白、特別是Racl細胞蛋白介導的任何病況。
[0010]因此,本發(fā)明的第一方面涉及用于治療由Rho GTP酶細胞蛋白、特別是Racl細胞蛋白介導的病況的式(I)的化合物,或其鹽,或其任一立體異構形式或其混合物,
[0011]
【權利要求】
1.用于治療由Rho-GTP酶細胞蛋白介導的病況的式(I)化合物,或其鹽,或其任一立體異構形式或其混合物,
2.如權利要求1所述的化合物,其中A是選自以下的環(huán)系統(tǒng)
3.如權利要求1至2中任一權利要求所述的化合物,其中A是選自以下的環(huán)系統(tǒng)
4.如權利要求1至3中任一權利要求所述的化合物,其中A的所述環(huán)系統(tǒng)被一個或多個選自以下的基團取代:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-COOH、-COOCH3 > -COOCH2CH3' -OC (O) H、-OC (O) CH3 >-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3' -N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3'-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3 >-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
5.用于治療由Rho-GTP酶細胞蛋白介導的病況的權利要求1至4中任一權利要求所述的化合物,或其鹽,或其任一立體異構形式或其混合物,其特征在于具有以下通式Ia
6.如權利要求5所述的化合物,其中A是已知的具有1-2個環(huán)的雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)之一的基團, 其中形成所述環(huán)系統(tǒng)的每一個環(huán) 具有5-7元,每一元獨立地選自C、N、O、S、CH、CH2、NH ; 是飽和的、部分不飽和的或芳族的; 其中A被一個或多個選自以下的基團取代- 硝基肩基”基上基上丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3>_0CH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O) H、-OC (O) CH3 >-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3>-SO2NH CH2CH3>-SO2N (CH3).2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
7.如權利要求5所述的化合物,其中A是被一個或多個選自以下的基團取代的苯基:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CF3> -CH2CF3、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O)H、-OC (O) CH3、-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) .2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
8.如權利要求1至7中任一權利要求所述的化合物,其中R1是CF3且R/是H。
9.如權利要求1至8中任一權利要求所述的化合物,其選自 N-嘧啶-2-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(I); N-(4-乙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍⑵; N-(4-甲基-6-丙基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(3); N-(4-異丙基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(4); N-(4-丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(5); N-(4-叔丁基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(6); N-(4,6-二氨基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(7); N-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍⑶; N-(4,6-二氟嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(9); N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(10); N-(4-氰基-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(11); N-(5-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(12); N-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(13); N-(4-氟-6-甲基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(14); N-(4-氟嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(15); N-(5-氟嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(16); N-[4,6-雙(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(17); N-(4,6-二氰基嘧啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(18); N-吡啶-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(19); N-吡啶-3-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(20); N-吡啶-4-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(21); N-嘧啶-4-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(22);N-嘧啶-5-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(23); N-(4,6-二甲基吡啶-2-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(24); N-(3,5-二甲基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(25); N-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(26); N-苯基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(27); 2-[(亞氨基{[2- ( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N- 二甲基苯磺酰胺(28); 2-[(亞氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二乙基苯磺酰胺(29); 2-[(亞氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二丙基苯磺酰胺(30); 2~[(亞氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N- 二丁基苯磺酰胺(31); 3-[(亞氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二甲基苯磺酰胺(32); 3-[(亞氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二乙基苯磺酰胺(33); 3-[(亞氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二丙基苯磺酰胺(34); 3-[(亞氨基{[2-(二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N- 二丁基苯磺酰胺(35); 4-[(亞氨基{[2-(三氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N,N-二甲基苯磺酰胺(36); 4-[(亞氨基{[2_( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二乙基苯磺酰胺(37); 4-[(亞氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二丙基苯磺酰胺(38); 4-[(亞氨基{[2-( 二氟甲基)苯基]氨基}甲基)氨基]-N, N-二丁基苯磺酰胺(39); N-(2-硝基苯基)-N’-[2-( 二氟甲基)苯基]狐(40); N-(3-硝基苯基)-N’-[2-( 二氟甲基)苯基]狐(41); N-(4-硝基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(42); N-2-噻吩基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(43); N-3-噻吩基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(44); N-1H-吡咯-2-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(45); N-1H-吡咯-3-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(46); N-2-呋喃基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(47); N-3-呋喃基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(48); N-1, 3-噁唑-2-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(49); N-1,3-噻唑-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(50); N-1H-咪唑-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(51); N-異噁唑-5-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(52); N-1H-苯并咪唑-2-基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(53); N-(3,4-二甲基異噁唑-5-基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(54); N-(2-氨基苯基)-N’ -(4,6- 二甲基嘧啶-2-基)胍(55); N-(4,6- 二甲基嘧啶-2-基)-N’ -(3-乙基苯基)胍(56); 1-(4-(4-氨基-2-甲基喹啉-7-基氨基)嘧啶-2-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)胍(57); N- (4-氨基-2-甲基喹啉-7-基)-N’ - [2-(三氟甲基)苯基]胍(58); N-喹啉-7-基-N’ -[2-(三氟甲基)苯基]胍(59); N-甲基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(60);N-乙基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(61); N-丙基-N’-[2-( 二氟甲基)苯基]狐(62); N-丁基-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(63); N-(2-甲基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(64);以及 N-[4,6-雙(甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)。
10.如權利要求1至9中任一權利要求所述的化合物,其選自N-[4,6-雙(甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍(65)、N-(3,5-二甲基苯基)-N’-[2-(三氟甲基)苯基]狐(25)、N-苯基-N’ - [2- ( 二氣甲基)苯基]狐(27)、N- (3-硝基苯基)-N’ - [2- ( 二氟甲基)苯基]胍(41)、N-[4-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]狐(10)和N- (2-甲基苯基)-N' -[2_( 二氣甲基)苯基]狐(64)。
11.如權利要求1至10中任一權利要求所述的化合物,其中所述Rho-GTP酶細胞蛋白是 Rac I。
12.如權利要求1至11中任一權利要求所述的化合物,其中所述病況是增殖性病癥,其選自初癌狀態(tài);發(fā)育異常;化生;胃腸道癌或結腸直腸道癌,肝癌,胰腺癌,腎癌,膀胱癌,前列腺癌,子宮內膜癌,卵巢癌,睪丸癌,黑色素瘤,口腔黏膜異常增生,侵入性口腔癌,小細胞和非小細胞肺癌,激素依賴性乳腺癌,非激素依賴性乳腺癌,移行性和鱗狀細胞癌,神經(jīng)惡性腫瘤、包括成神經(jīng)細胞瘤、神經(jīng)膠質瘤、成膠質細胞瘤、星型細胞瘤,骨肉瘤,軟組織肉瘤,血管瘤,內分泌腫瘤,血液腫瘤形成、包括白血病、淋巴瘤,以及其他骨髓及外骨髓增殖性和淋巴組織增殖性疾病,原位癌,增生性病變,腺瘤,纖維瘤,組織細胞增多病,慢性炎性增殖性疾病,血管增殖性疾病和病毒誘導的增殖性疾病,特征為角質細胞和/或T細胞過度增殖的皮膚病。
13.用于治療增殖性病癥的權利要求1至10中任一權利要求所述的化合物,其中所述治療包括向個體同時、依次或分別給予權利要求1中所定義的式I化合物以及 i) 一種或多種抗癌劑; ?)放射療法; iii)常規(guī)手術; iv)或其混合。
14.式(II)化合物,或其鹽,或其任一立體異構形式或其混合物,
15.如權利要求14所述的化合物,其中A是被一個或多個選自以下的基團取代的苯基:H、F、Cl、Br、1、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CF3> -CH2CF3、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (O)H、-OC (O) CH3、-C (O) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3) 2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2NH CH2CH3、-SO2N (CH3) 2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2。
16.如權利要求14所述的化合物,其中A是具有1-2個環(huán)的雜環(huán)環(huán)系統(tǒng),其中形成所述環(huán)系統(tǒng)的每一個環(huán) 具有5-7元,每一元獨立地選自C、N、O、S、CH、CH2、NH ; 是飽和的、部分不飽和的或芳族的; 其中A被一個或多個選自以下的基團取代H、F、CL、BR、I硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、-CF3、-CH2CF3、直鏈或支鏈(C2-C6)烯基、-OH、-OCH3>_0CH2CH3、-COH、-COCH3、-C00H、-COOCH3、-COOCH2CH3、-OC (0) H、-OC (0) CH3 >-C (0) NH2、-NH2、-NHCH3、-N (CH3)2、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-SH2、-SO-CH3、-SO2-CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3>-SO2NH CH2CH3>-SO2N (CH3)2、-SO2N (CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH3) 2、-SO2N (CH2CH2CH2CH3) 2 和-SO2N (CH2CH2 (CH3) 2) 2 ; 條件是所述化合物不是N-(4-甲基-6-羥基-嘧啶-2-基)-N’ -(2-三氟甲基苯基)胍、N-[4,6-雙(甲基)嘧啶-2-基]-N’-[2-(三氟甲基)苯基]胍或N-[(4-甲基)嘧唳~2~基]_N’ -[2-( 二氟甲基)苯基]狐。
17.藥物組合物,其包含至少一種權利要求14至16中任一權利要求中所定義的式II化合物以及一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體。
18.如權利要求17所述的藥物組合物,其還包含其他治療活性物質。
19.用于制備權利要求1中所定義的式I化合物的方法,其包括使式(III)的苯胺與式(IV)的氨腈反應:
【文檔編號】C07D239/42GK103917520SQ201280049797
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年10月10日 優(yōu)先權日:2011年10月11日
【發(fā)明者】帕布魯·洛倫扎諾門納, 丹尼爾·費爾南多·阿隆索, 丹尼爾·愛德華多·戈麥斯, 胡列塔·科明 申請人:基爾梅斯國立大學, 化學研究有限公司