用于合成18f-標(biāo)記的生物分子的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供適于自動(dòng)化的用于合成18F-標(biāo)記的生物分子的方法。本發(fā)明還提供使本發(fā)明的方法自動(dòng)化的盒。本發(fā)明的方法提供相對(duì)于先有技術(shù)方法的多個(gè)優(yōu)勢。與已知方法相比，需要的純化步驟少一個(gè)。此外，需要的試劑少一種，因?yàn)橐环N特定試劑用于兩個(gè)不同的步驟。因此簡化化學(xué)過程，降低商品成本并使GMP臨床生產(chǎn)所需要的驗(yàn)證負(fù)擔(dān)和試劑記錄減至最少。
【專利說明】用于合成18F-標(biāo)記的生物分子的方法
發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及放射性藥物領(lǐng)域，特別涉及適用于正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)的化合物的制備。提供用于合成用18F標(biāo)記的化合物的方法，其優(yōu)選是自動(dòng)化方法。本發(fā)明還提供適于實(shí)施本發(fā)明的自動(dòng)化方法的盒。
[0002] 相關(guān)領(lǐng)域的描述
由于其物理和化學(xué)性質(zhì)所致，18F是放射性核素，一種用于正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)(PET)示蹤劑的優(yōu)選的放射性核素?？砂延糜趯?8F摻入有機(jī)分子的化學(xué)反應(yīng)大體上分成兩個(gè)類別，即親核和親電子反應(yīng)。對(duì)于親核氟化，[18F]-氟離子(18F)用作18F源。通常作為水性溶液獲自核反應(yīng)18O(p，n) 18F。一旦通過加入陽離子抗衡離子并除去水使之具有活性，則18F可與包含合適的離去基團(tuán)的化合物反應(yīng)，使得18F摻入到化合物中以替換離去基團(tuán)。合適的離去基團(tuán)包括Cl、Br、1、甲苯磺酸基(OT)、甲磺酸基(OM)、間硝基苯磺酸基(nosylate)(ON)和三氟甲磺酸基(OTf)。所獲得的18F-標(biāo)記的化合物可為最終產(chǎn)物，或是用作標(biāo)記試劑以獲得最終產(chǎn)物的18F-標(biāo)記的合成子。這類合成子的實(shí)例是18F-(CH2)x-LG,其中LG表示離去基團(tuán)，其可用來使前體化合物中的巰基、羥基或胺基烷基化以產(chǎn)生18F-標(biāo)記的產(chǎn)物。為了使烷基化反應(yīng)成功進(jìn)行，巰基、羥基或胺基的脫質(zhì)子化是必須的，因此反應(yīng)通常在堿存在下進(jìn)行。
[0003]18F-標(biāo)記的放射性示蹤劑目前用自動(dòng)化放射合成儀方便地制備。有幾種市售的這類儀器的實(shí)例。儀器例如FAST lab? (GE Healthcare)包含在其中進(jìn)行放射化學(xué)的一次性盒，其與該儀器配合以進(jìn)行放射合成。為了使放射氟化反應(yīng)在這類自動(dòng)化合成儀器中進(jìn)行，每種試劑必須是可溶的以便在裝置各處轉(zhuǎn)運(yùn)。另外，對(duì)于各種試劑需要單獨(dú)的小瓶，適宜有盡可能少的小瓶以簡化化學(xué)過程，降低產(chǎn)品成本和簡化或使GMP臨床生產(chǎn)所需的驗(yàn)證負(fù)擔(dān)和試劑記錄最小化。
[0004]獲得PET示蹤劑的18F-氟烷基化反應(yīng)的一個(gè)實(shí)例是按照Robins等人(2010Bioorg Med Chem Letts; 20: 1749-51)報(bào)告的用來獲得18F-標(biāo)記的氟烷基二芳基胍的下列反應(yīng):
【權(quán)利要求】
1.一種用于合成式I化合物或其鹽或溶劑合物的方法:
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述離子交換柱體是陰離子交換柱體。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述陰離子交換柱體是甲基季銨(QMA)柱體。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述陽離子抗衡離子是穴狀配體的金屬絡(luò)合物。
5.權(quán)利要求5的方法，其中所述穴狀配體的金屬絡(luò)合物是Kryptofix222的鉀鹽。
6.權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其中式II的LG1和LG2獨(dú)立選自鹵素或者芳基磺酸基或烷基磺酸基。
7.權(quán)利要求6的方法，其中LG1和LG2獨(dú)立地為選自氯、碘和溴的鹵素。
8.權(quán)利要求6的方法，其中LG1和LG2獨(dú)立地為選自甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基和甲磺酸基的芳基磺酸基或烷基磺酸基。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其中所述第一溶劑是烷基腈。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述烷基腈是乙腈。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中所述烷醇是乙醇。
12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，所述方法是自動(dòng)化的。
13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其中所述BTM是酶底物、酶拮抗劑、酶激動(dòng)劑、酶抑制劑或受體結(jié)合化合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述BTM是受體結(jié)合化合物。
15.權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的方法，其中所述BTM是非肽。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述BTM是合成的。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述BTM是式Ia化合物:
18.權(quán)利要求17的方法，其中BTM為式Ib的化合物:
19.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述BTM是下列化合物:
20.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中所述BTM是下列化合物:
21.一種用于進(jìn)行權(quán)利要求12的方法的盒，所述盒包含:(i)裝有權(quán)利要求1的步驟(ii)定義的洗脫液的第一容器；(ii)裝有權(quán)利要求1的步驟(iii)定義的式II化合物的第二容器；(iii)裝有權(quán)利要求1的步驟(iv)定義的式IV化合物的第三容器；(iv)其中使權(quán)利要求1定義的反應(yīng)步驟(iii)和(V)得以進(jìn)行的第四容器；和，(v)用于捕獲 [18F]氟化物的離子交換柱體。
【文檔編號(hào)】C07B59/00GK103874672SQ201280050154
【公開日】2014年6月18日 申請(qǐng)日期:2012年10月15日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】R.巴拉, A.威爾遜, I.卡恩, J.布朗 申請(qǐng)人:通用電氣健康護(hù)理有限公司