作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的雜環(huán)分子的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明描述可抑制抗凋亡蛋白(如Bcl-2家族蛋白成員)活性的新型化合物，含有所述化合物的組合物以及治療涉及細(xì)胞凋亡缺陷的疾病的方法，例如用于治療癌癥。
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)劑的雜環(huán)分子
[0001]相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用
[0002]依據(jù)35USC§ 119(e)，本申請(qǐng)要求2011年10月12日提交的美國(guó)臨時(shí)專(zhuān)利申請(qǐng)61/627，402的優(yōu)先權(quán)，將其說(shuō)明書(shū)通過(guò)引用納入本文。
[0003]背景
[0004](a)領(lǐng)域
[0005]本發(fā)明公開(kāi)的主題總體上涉及可抑制抗凋亡蛋白活性的化合物。更具體地，本發(fā)明公開(kāi)的主題涉及可抑制如Bcl-2家族蛋白成員等抗凋亡蛋白活性的化合物，含有該類(lèi)化合物的組合物以及治療涉及細(xì)胞凋亡缺陷的疾病的方法，例如，治療癌癥、或預(yù)防病毒感染、或抑制病毒的復(fù)制和傳染力。
_6] (b)相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)
[0007]抗細(xì)胞凋亡家族蛋白成員與若干疾病有聯(lián)系，由此作為潛在的治療性藥物靶點(diǎn)而得到研究。介入治療的重要靶點(diǎn)是Bcl-2家族蛋白，包括，例如，Bcl-2、Bcl-Xl、Bcl-B,Bfl-1、Bcl-w和Mcl-1。近期的綜述闡述了小分子Bcl_2抑制劑的治療潛力(Vogler等,Cell Death and Differentiat1n(2009) 16, 360 - 367)。近年來(lái)，Bcl-2 家族成員的抑制劑已為文獻(xiàn)所報(bào)道，參見(jiàn)，例如 W02005/049594、W02005/117908、W02006/069441、US6, 720，338、US7, 030，115、US7, 709，467 和 US2008/0188460。本發(fā)明涉及一系列新型雜環(huán)化合物，其可抑制Bcl-2家族蛋白并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。
[0008]簡(jiǎn)述
[0009]本發(fā)明涉及一系列新型化合物，其抑制抗細(xì)胞凋亡Bcl-2家族蛋白成員的活性，并能用于治療涉及細(xì)胞凋亡缺陷的疾病的方法，例如，用于治療癌癥。本發(fā)明還包括藥物組合物及使用方法。
[0010]在一實(shí)施方式中，提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
[0011]
【權(quán)利要求】
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.式II化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.式IIa化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
4.式IIb化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，選自: (Z) -2-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶； (Z) -2-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶； (Z) -2-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶； (Z) -5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯 (Z) -2-氯-5- (2- ((3，5- 二甲基-1H-吡咯_2_基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯； (Z) -5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-2-甲基-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯； (Z) -2- 溴-5- (2- ((3，5- 二甲基-1H-吡咯_2_基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯； (Z) -5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯； (Z) -5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)-3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-2-甲基-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯； (Z) -2-氯-5- (2- ((3，5- 二甲基-1H-吡咯_2_基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯； (Z) -2-溴-5- (2- ((3，5- 二甲基-1H-吡咯_2_基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-6H-噻吩并[2，3-b]吡咯； (Z)-2-(5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯_2_基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-基)丙-2-醇； (Z)-1-(5-(2-((3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-基)乙醇； (Z)-1-(5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-基)乙酮； (Z)-1-(5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-基)丙-1-酮； (Z)-1-(5-(2-((3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-基)-2-甲基丙-1-酮； (Z)-2-(5-(2-((3, 5- 二甲基-1H-吡咯_2_基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-基)-1, I, I, 3，3，3-六氟丙-2-醇； (Z)-1-(5-(2-((3，5- 二甲基-1H-吡咯-2-基)亞甲基)_3_甲氧基-2H-吡咯-5-基)-4H-噻吩并[3，2-b]吡咯-2-基)-2，2，2-三氟乙醇。
6.—種如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物的前藥。
7.如權(quán)利要求6所述的藥物前體，具化學(xué)式IIIa或IIIb:
8.一種用至少一種如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物或權(quán)利要求6-7中任一項(xiàng)所述的前藥治療患有疾病的患者的方法，所述疾病是:膀胱癌、腦癌、乳腺癌、子宮癌、結(jié)腸癌、食道癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴性白血病、濾泡性淋巴瘤、黑色素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌和B-細(xì)胞來(lái)源的淋巴樣惡性腫瘤。
9.一種組合物，所述組合物包含至少一種如權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的化合物、或權(quán)利要求6-7的任一項(xiàng)所述的前藥，與藥學(xué)上可接受的載體的組合。
10.一種組合物，所述組合物包含至少一種如權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的化合物、或權(quán)利要求6-7的任一項(xiàng)所述的前藥，與選自下組的抗癌劑的組合:細(xì)胞毒素劑、抗有絲分裂劑，抗代謝劑、蛋白酶體抑制劑、HDAC抑制劑和激酶抑制劑。
11.一種用于治療罹患癌癥的患者的方法，包括以下步驟:給予所述患者治療有效量的至少一種如權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的化合物、或權(quán)利要求6-7的任一項(xiàng)所述的前藥，與放療聯(lián)用。
12.至少一種如權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的化合物、或權(quán)利要求6-7的任一項(xiàng)所述的前藥的用途，用于制備治療癌癥的藥物。
13.至少一種如權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所述的化合物、或權(quán)利要求6-7的任一項(xiàng)所述的前藥的用途，用于治療癌癥。
14.一種治療罹患癌癥的患者的方法，包括以下步驟:給予患者治療有效量的如權(quán)利要求9-10任一項(xiàng)所述的組合物，與放療聯(lián)用。
15.如權(quán)利要求9-10任一項(xiàng)所述的組合物的用途，用于制備治療癌癥的藥物。
16.如權(quán)利要求9-10任一項(xiàng)所述的組合物的用途，用于治療癌癥。
【文檔編號(hào)】C07D495/04GK104039797SQ201280050287
【公開(kāi)日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年10月11日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月12日
【發(fā)明者】王召印 申請(qǐng)人:南京奧昭生物科技有限公司