作為AXL和c-MET激酶抑制劑的尿嘧啶衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽形式，治療方法及其用途，其中Ra、Rb、Rc、Rd、D、W、R1a、R1b、R1c、Y、R3、X、E和G如本文中所定義。
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為AXL和c-MET激酶抑制劑的尿嘧啶衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及作為受體酪氨酸激酶AXL和C-MET的抑制劑的新化合物。所述化合物適用于治療由AXL或c-MET介導(dǎo)的疾病例如癌癥和對(duì)癌癥療法的抗性的發(fā)生。
【背景技術(shù)】
[0002]受體酪氨酸激酶(RTK)是從細(xì)胞外環(huán)境向細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核傳導(dǎo)信號(hào)，以調(diào)節(jié)正常的細(xì)胞過(guò)程包括存活、生長(zhǎng)、分化、粘附和移動(dòng)性的跨膜蛋白。已暗示，RTK的異常表達(dá)或激活參與與細(xì)胞轉(zhuǎn)化、腫瘤形成和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)的各種人類(lèi)癌癥的病理發(fā)生。這些觀(guān)察引起開(kāi)發(fā)酪氨酸激酶抑制劑作為癌癥治療劑的強(qiáng)烈興趣(Rosti等，Crit.Rev.0ncol.Hematol.2011.[復(fù)印前的電子出版物]；Gorden 等，J.0ncol.Pharm.Pract.2011.[復(fù)印前的電子出版物]；Grande 等，Mol.Cancer Ther.2011, 10, 569)。
[0003]AXL是TAM(TYR03、AXL、MER)受體酪氨酸激酶(RTK)家族的成員。所述家族最初被鑒定為在來(lái)自于患有慢性粒細(xì)胞白血病(O’Bryan等，Mol.Cell Biol.1991, 11,5016)或慢性骨髓增殖性疾病(Janssen等，Oncogene, 1991,6,2113)的患者的細(xì)胞中表達(dá)的轉(zhuǎn)化基因。AXL的激活，通過(guò)其同源蛋白配體生長(zhǎng)停止特異性蛋白6(Gas6)的結(jié)合，通過(guò)其細(xì)胞外結(jié) 構(gòu)域的同型二聚化或經(jīng)白介素(IL)-15受體或HER2的串?dāng)_，來(lái)進(jìn)行。AXL信號(hào)傳導(dǎo)刺激細(xì)胞應(yīng)答，包括磷酸肌醇3-激酶-Akt、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶(ERK)和P38有絲分裂原激活的蛋白激酶級(jí)聯(lián)的激活，NF-κ B途徑，和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄活化子(STAT)信號(hào)傳導(dǎo)(Hafizi 等，Cytokine Growth Factor Rev.，2006, 17，295)。AXL 信號(hào)傳導(dǎo)的大量生物學(xué)結(jié)果，包括侵入、遷移、存活信號(hào)傳導(dǎo)、血管發(fā)生、對(duì)化療和靶向藥物的抗性、細(xì)胞轉(zhuǎn)化和增殖，代表了與癌癥相關(guān)的不想要的特性(Linger等，Adv.CancerRes., 2008, 100, 35 ；Hafizi 等，Cytokine Growth Factor Rev., 2006, 17, 295 ;Holland 等,Cancer Res.2005, 65, 9294)。
[0004]AXL 受體調(diào)節(jié)血管平滑肌穩(wěn)態(tài)(Korshunov 等，Circ.Res.2006, 98, 1446),并參與少突膠質(zhì)細(xì)胞存活的控制(Shankar等，J.Neurosc1.2003，23，4208)。在敲除小鼠中進(jìn)行的研究揭示，TAM受體通過(guò)在巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞中抑制炎癥(Sharif等，J.Exp.Med.2006，203，1891 ；Rothlin 等，Cell.2007，131，1124)，促進(jìn)凋亡細(xì)胞的吞噬作用(Lu等，Nature.1999, 398, 723 ；Lu&Lemke, Science.2001, 293, 306 ；Prasad 等，Mol.CellNeurosc1.2006，3，96)和刺激自然殺傷細(xì)胞的分化(Park等，Blood2009, 113，2470)，在先天免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。
[0005]已發(fā)現(xiàn)，AXL由于基因擴(kuò)增和/或蛋白質(zhì)表達(dá)改變而被組成性激活(O’ Bryan等，J.Biol.Chem.1995, 270, 551 ；Linger 等，Expert Opin.Ther.Targets.2010, 14, 1073 ；Mudduluru等，Oncogene, 2011, 30, 2888)。AXL的表達(dá)改變已在各種人類(lèi)癌癥中報(bào)道(Crosier 等，Leuk.Lymphoma.1995, 18, 443 ；Challier 等，Leukemia, 1996, 10, 781 ；Ito 等，Thyroid.1999, 9, 563 ； Sun 等，Oncology.2004, 66，450 ；Green 等，Br.J.Cancer.2006，94，1446 ;Liu 等，Blood.2010，116，297)，并且與肺癌(Shieh等，Neoplasia.2005, 7, 1058)、前列腺癌(Shiozawa 等，Neoplasia.2010, 12, 116)、乳腺癌(Zhang 等，Cancer Res.2008, 68, 1905)、食管癌(Hector 等，Cancer Biol.Ther.2010，10，1009)、卵巢癌(Rankin 等，Cancer Res.2010，70，7570)、胰腺癌(Koorstra等，Cancer Biol.Ther.2009, 8, 618 ；Song 等，Cancer, 2011, 117, 734)、肝癌(He 等，Mol.Carcinog.2010, 49, 882)、胃癌(Wu 等，Anticancer Res.2002, 22, 1071 ；Sawabu 等，MolCarcinog.2007, 46, 155)、甲狀腺癌(Avilla 等，Cancer Res.2011，71，1792)、腎細(xì)胞癌(Chung等，DNA Cell Biol.2003，22，533 ;Gustafsson等，Clin.Cancer Res.2009，15，4742)和成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(Hutterer等，Clin.Cancer Res.2008, 14, 130)中的侵入性和轉(zhuǎn)移相關(guān)聯(lián)。 [0006]事實(shí)上，AXL的過(guò)表達(dá)與許多那些人類(lèi)癌癥中的晚期階段和總體存活率不良相關(guān)(Rochlitz 等，Leukemia, 1999, 13, 1352 ；Vajkoczy 等，Proc Natl.Acad.Sc1..2006，103，5799)。AXL通過(guò)促進(jìn)癌細(xì)胞遷移和侵入、參與腫瘤血管生成和促進(jìn)癌細(xì)胞存活和腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)人類(lèi)惡性腫瘤的6種基本機(jī)制中的至少3種有貢獻(xiàn)(Holland等，CancerRes.2005, 65, 9294 ；Tai 等，Oncogene.2008, 27, 4044 ；Li 等，Oncogene, 2009, 28, 3442 ；Mudduluru等，Mol.Cancer Res.2010, 8，159)。AXL在永生化乳腺上皮細(xì)胞中受到上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)型(EMT)的強(qiáng)烈誘導(dǎo)，并且AXL抑制完全阻止了高度轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞從乳腺向淋巴結(jié)和幾個(gè)主要器官的擴(kuò)散，并提高了總體存活率(Gjerdrum等，Proc.Natl.Acad.Sc1.U SA.2010，107，1124 ；VuoriIuoto 等，Oncogene.2011，30，1436)，表明 AXL 代表了癌癥轉(zhuǎn)移所需的腫瘤細(xì)胞EMT的關(guān)鍵下游效應(yīng)物。
[0007]在發(fā)展對(duì)療法的抗性期間，AXL也通過(guò)“酪氨酸激酶開(kāi)關(guān)”受到誘導(dǎo)，所述療法包括胃腸道間質(zhì)瘤中的伊馬替尼(Mahadevan等，Oncogene.2007, 26, 3909)和乳腺癌中的曲妥珠單抗和EGFR抑制劑療法(例如拉帕替尼)(Liu等，Cancer Res.2009, 69，6871)，并且在急性髓性白血病中，在化療后AXL也受到誘導(dǎo)(Hong等，Cancer Lett.2008, 268，314)。也已報(bào)道，AXL抑制引起星形細(xì)胞瘤細(xì)胞對(duì)化療治療做出響應(yīng)的化學(xué)敏感性的顯著增加(Keating等，Mol.Cancer Ther.2010, 9，1298)。這些數(shù)據(jù)指出，AXL是腫瘤對(duì)常規(guī)化療和基于分子的癌癥治療劑的抗性的重要介導(dǎo)物。
[0008]c-MET受體最初被鑒定為用化學(xué)致癌物處理的骨肉瘤細(xì)胞系中的TPR-MET癌基因。TPR-Met蛋白能夠轉(zhuǎn)化非致瘤細(xì)胞并賦予其以侵入和轉(zhuǎn)移性質(zhì)(Sattler等，CurrentOncology Rep.，2007, 9，102)。致癌潛力是TPR-MET的自發(fā)二聚化和組成性激活的結(jié)果。HGF和c-MET的異常表達(dá)與廣范圍的實(shí)體腫瘤的發(fā)生和不良預(yù)后相關(guān)，所述實(shí)體腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、肺癌、胃癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、腎癌、卵巢癌和子宮癌、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、眼色素層黑素瘤以及骨肉瘤和軟組織肉瘤(Jaing等，Critical Rev.0ncol/Hemato1.，2005, 53，35)。具有wt-c-MET基因的擴(kuò)增的胃腫瘤對(duì)MET抑制更敏感，從而使c-MET 成為有吸引力的靶(Smolen 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2006，103，2316)。
[0009]體外和體內(nèi)研究顯示，c-MET激活的增加和失調(diào)引起與惡性表型相關(guān)的廣范圍的生物學(xué)響應(yīng)。這些響應(yīng)包括移動(dòng)性/侵入增加，致瘤性增加，血管生成增強(qiáng)，保護(hù)癌細(xì)胞免于由DNA損傷性藥劑例如阿霉素、紫外光和電離輻射誘導(dǎo)的凋亡，以及DNA鏈斷裂修復(fù)速率提高[Comoglio 等，J.Clin.1nvest., 2002, 109, 857 ；Sattler 等，Current OncologyRep.，2007，9，102 ；Fan 等，Mol.Cell Biol.，2001，21，4968]。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，HGF 可能提高DNA損傷后的誘變性，允許具有遺傳損傷的腫瘤細(xì)胞存活，并因此造成對(duì)化療和放療治療方式的抗性(Fan 等,Mol.Cell Biol.，2001，21，4968 ;Hiscox 等,Endocrine-RelatedCancer, 2004, 13, 1085)。
[0010]MET擴(kuò)增在介導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌對(duì)EGFR抑制劑(例如Tarceva?、Iressa?、Tykerb?)的抗性、HER2陽(yáng)性乳腺癌對(duì)曲妥珠單抗的抗性中發(fā)揮獨(dú)特的關(guān)鍵作用(Sattler等，Update Cancer Ther., 2009, 3, 109 ；EngIeman 等，Science, 2007, 316, 1039 ；Shattuck等，Cancer Res., 2008, 68, 1471 ；AgarwaI 等，Br.J.Cancer, 2009, 100, 941 ；Kubo 等，Int.J.Cancer2009, 124，1778)。在 Tarceva? 或 Iressa? 抗性細(xì)胞中，單獨(dú)地或與 EGFR 抑制劑組合地使用shRNA或小分子來(lái)抑制c-MET，克服了 MET介導(dǎo)的對(duì)EGFR抑制劑的抗性[Agarwal 等，Br.J.Cancer, 2009, 100, 941 ；Bachleitner-Hoffman 等，Mol.CancerTher., 2008, 7, 3499 ；Tang 等，Br.J.Cancer, 2008, 99, 911 ；Bean 等，Proc.Natl.Acad.Sc1.USA, 2007, 104，20932]。由于HGF-c_MET軸的多效的原致瘤活性，預(yù)計(jì)抑制這一途徑通過(guò)多種互補(bǔ)的機(jī)制在許多常見(jiàn)癌癥中具有強(qiáng)力抗腫瘤效果。
[0011]對(duì)于用作藥劑的AXL和C-MET抑制劑，存在著需求。
[0012]發(fā)明概述
[0013]本發(fā)明提供了式I的化合物或其可藥用鹽形式，
[0014]
【權(quán)利要求】
1.式I的化合物或其鹽形式。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中E和G獨(dú)立地選自H、任選地被1-6個(gè)R19取代的C^6烷基、任選地被1-6個(gè)R19取代的C2_6烯基、任選地被1-6個(gè)R19取代的C2_6炔基、任選地被1-5個(gè)R19取代的苯基、任選地被1-6個(gè)R19取代的C3_6環(huán)烷基、任選地被1-5個(gè)R19取代的3-6元雜環(huán)基、任選地被1-3個(gè)R19取代的5-6元雜芳基、-C( = 0)R20、- C( = O) 0R2°、- C(=0)NR22R23、- S( = 0)2R20 和-S( = 0)2NR22R23。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中E選自H、任選地被1-3個(gè)R19取代的Cu烷基、C2_6烯基、任選地被-OH取代的C2_6炔基、任選地被鹵素取代的苯基、和環(huán)己基。
4.權(quán)利要求1或3的化合物，其中G選自H、任選地被1-3個(gè)R19取代的C^6烷基、任選地被1-3個(gè)氟取代的C3_6烯基、C3_6炔基、任選地被1-3個(gè)氟取代的苯基、C3_6環(huán)烷基、和6元雜環(huán)基。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R3是H。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中D是-O-、- S-、-C( = 0)-、-CHOH-或 _ CH2 _。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中W是CH。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中Ra、Rb、Rc和Rd獨(dú)立地選自H、任選地被1-6個(gè)R119取代的CV6烷基、-CN和-0Rn° ;或者Ra和Rb可以與它們所連接的原子一起形成任選地被1-6個(gè)R119取代的5-6元雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中Ra選自H和-OCh烷基；Rb選自H和-OCV6烷基；R。是H;并且Rd選自H和-OC^6烷基；或者Ra與Rb—起形成
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自H和Cu烷基。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中RlaA11^R1。和Rld獨(dú)立地選自H、任選地被1-6個(gè)R119取代的CV6烷基、任選地被1-6個(gè)R119取代的C3_6環(huán)烷基、任選地被1-6個(gè)R119取代的 3-6 元雜環(huán)基、鹵素、- CN、-NR112R113 和-0Rn°。
12.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中RyRpR1。和Rld獨(dú)立地選自H、(V6烷基、C^6鹵代烷基、C3_6環(huán)烷基、鹵素、-N((V6烷基)2、-OC^6烷基。
13.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中R1^RpR1。和Rld獨(dú)立地選自H和氟。
14.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中Rla和Rlb獨(dú)立地選自H、(V3烷基、CV3鹵代烷基、c3_6環(huán)烷基、鹵素和-OC1I烷基；并且Rle和Rld獨(dú)立地選自H、C1^3烷基、鹵素、-N ((V3烷基)2和-OCV3烷基。
15.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中Rla、R1。和Rld是H，并且Rlb選自H、鹵素和-OCp3烷基。
16.權(quán)利要求1-15任一項(xiàng)的化合物，其中R19在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自CV6烷基、任選地被1-3個(gè)鹵素取代的苯基、C3_6環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基、任選地被1-3個(gè)CV6烷基取代的5-6元雜芳基、鹵素、- CN, -C( = O) OH, -C( = 0)0(^_6 烷基、-C( = 0)Ν((^_6 烷基)2、_C(=O)吡咯烷基、_C( = 0)嗎啉基、-N((V6烷基)2、- OH、-OCh烷基、_0芐基和=0;1?2°、R22和R23在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、C1^6烷基、CV6鹵代烷基、苯基、芐基、C5_6環(huán)烷基、5-6元雜環(huán)基和5-6元雜芳基；Rn°、R112、R113和R114在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、芐基和任選地被-OCh烷基取代的CV6烷基；并且R119在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自C^6烷基、CV6鹵代烷基、5-6元雜環(huán)基和鹵素。
【文檔編號(hào)】C07D401/12GK103958497SQ201280055840
【公開(kāi)日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月14日
【發(fā)明者】雷德普帕雷迪·丹杜, 羅伯特·L·赫德金斯, 庫(kù)爾特·A·約瑟夫, 凱瑟琳·P·普勞蒂, 拉賓德拉納特·特里帕蒂 申請(qǐng)人:賽福倫公司