作為因子xia抑制劑的經(jīng)取代的四氫異喹啉化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)化合物或其立體異構(gòu)體、可藥用鹽，其中所有變量如本文中所定義。所述化合物為因子XIa和/或血漿激肽釋放酶的抑制劑，其可用作藥物。
【專利說明】作為因子XIA抑制劑的經(jīng)取代的四氫異喹啉化合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明提供為因子XIa或血衆(zhòng)激肽釋放酶(plasma kallikrein)的抑制劑的新穎的經(jīng)取代的四氫異喹啉(THQ)化合物及其類似物，含有它們的組合物及使用它們例如治療或預(yù)防血栓栓塞性病癥的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]血栓栓塞性疾病仍是發(fā)達(dá)國家人口死亡的主要原因，盡管可以得到抗凝血劑如華法林CCoumadhi’、肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成的戊多糖和抗血小板藥物如阿司匹林和氯吡格雷(Plavix?)?？诜鼓獎┤A法林可抑制因子VI1、IX、X和凝血酶原的翻譯
后成熟，并且對靜脈血栓形成和動脈血栓形成具有經(jīng)證實的有效性。然而，其用途因其治療指數(shù)狹窄、療效出現(xiàn)緩慢、飲食藥物相互作用眾多以及需要監(jiān)測和劑量調(diào)整而受到限制。因此，就預(yù)防和治療很多種血栓栓塞性病癥而言，發(fā)現(xiàn)和開發(fā)安全且有效的口服抗凝血劑變
得日益重要。
[0003]一種途徑是通過靶向抑制因子XIa(FXIa)來抑制凝血酶產(chǎn)生。因子XIa是血液凝固的調(diào)節(jié)中所涉及的血漿絲氨酸蛋白酶，所述血液凝固通過組織因子(TF)與因子VII(FVII)結(jié)合形成因子VIIa(FVIIa)而在體內(nèi)引發(fā)。所得TF = FVIIa復(fù)合物活化因子IX(FIX)和因子X(FX),這導(dǎo)致因子Xa(FXa)的產(chǎn)生。所產(chǎn)生的FXa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成少量的凝血酶，之后該途徑被組織因子途徑抑制劑(TFPI)關(guān)閉。然后凝固過程通過催化量的凝血酶所致的因子V、VIII和XI的反饋活化而進(jìn)一步加強(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999,82,234-242)。由此引起的凝血酶爆發(fā)將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，所述纖維蛋白聚合形成血凝塊的結(jié)構(gòu)框架并活化血小板，而血小板是凝固的關(guān)鍵細(xì)胞組成(Hoffman, M.Blood Reviews2003,17，S1-S5)。因此，因子XIa在加強該擴增回路中起關(guān)鍵作用，從而是引人注目的抗血栓形成療法的靶標(biāo)。
[0004]一種途徑是通過靶向抑制因子XIa(FXIa)來抑制凝血酶產(chǎn)生。因子XIa是血液凝固的調(diào)節(jié)中所涉及的血漿絲氨酸蛋白酶，所述血液凝固通過組織因子(TF)與因子VII(FVII)結(jié)合形成因子VIIa(FVIIa)而在體內(nèi)引發(fā)。所得TF = FVIIa復(fù)合物活化因子IX(FIX)和因子X(FX),這導(dǎo)致因子Xa(FXa)的產(chǎn)生。所產(chǎn)生的FXa催化凝血酶原轉(zhuǎn)化成少量的凝血酶，之后該途徑被組織因子途徑抑制劑(TFPI)關(guān)閉。然后凝固過程通過催化量的凝血酶所致的因子V、VIII和XI的反饋活化而進(jìn)一步加強。(Gailani，D.等人，Arterioscler.Thromb.Vase.Biol.，27:2507-2513(2007)。由此引起的凝血酶爆發(fā)將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白，所述纖維蛋白聚合形成血凝塊的結(jié)構(gòu)框架并活化血小板，而血小板是凝固的關(guān)鍵細(xì)胞組成(Hoffman，M.Blood Reviews2003，17，S1-S5)。因此，因子XIa在加強該擴增回路中起關(guān)鍵作用，從而是引人注目的抗血栓形成療法的靶標(biāo)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005]本發(fā)明提供用作絲氨酸蛋白酶、尤其是因子XIa和/或血漿激肽釋放酶的選擇性抑制劑的新穎的經(jīng)取代的四氫異喹啉化合物及它們的類似物，包括它們的立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽或溶劑化物。
[0006]本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明化合物的方法及中間體。
[0007]本發(fā)明還提供藥物組合物，其包含可藥用載體及至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽、溶劑化物或前藥。
[0008]本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞性病癥。
[0009]本發(fā)明化 合物可用于療法中。
[0010]本發(fā)明化合物可用于制備用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞性病癥的藥物。
[0011 ] 本發(fā)明化合物可單獨使用、與本發(fā)明的其它化合物組合使用或與一或多種(優(yōu)選地與一至兩種其它藥物)組合使用。
[0012]隨著公開的繼續(xù)，本發(fā)明的這些特征及其它特征將以展開形式描述。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0013]通過參考下述附圖來說明本發(fā)明。
[0014]圖1顯示了結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5_ (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3,4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式HCl:SA-1的觀察的及計算的(室溫)粉末X射線衍射圖(CuKa λ=1.5418 A)。
[0015]圖2顯示了結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5_ (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3,4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式H.5-1的觀察的及計算的(室溫)粉末X射線衍射圖(CuKa λ=1.541ΒΑ)ο
[0016]圖3顯示了結(jié)晶的(S，Ε)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5_ (4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3,4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的觀察的粉末X射線衍射圖(CuKa λ=1.5418人)。
[0017]圖4為結(jié)晶的(S，Ε)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1Η-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式HCl: SA-1的差式掃描量熱熱分析圖。
[0018]圖5為結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的差式掃描量熱熱分析圖。
[0019]圖6為結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯酰基)-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式H.5-1的差式掃描量熱熱分析圖。
[0020]圖7為結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式HCl: SA-1的熱重分析熱分析圖。
[0021]圖8為結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的熱重分析熱分析圖。
[0022]圖9為結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)_1，2, 3, 4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式H.5-1的熱重分析熱分析圖。
[0023]圖10為結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5_(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的C-13CPMASA光譜圖。旋轉(zhuǎn)邊帶被標(biāo)記為“ssb”。
[0024]圖11為結(jié)晶的(S，E)-4-(2-(3-(3-氯-2-氟-6-(1H-四唑-1-基)苯基)丙烯?；?-5_(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-1，2，3，4-四氫異喹啉_1_甲酰氨基)苯甲酸的形式P13的F-19CPMAS光譜(使用質(zhì)子去偶)圖。標(biāo)記旋轉(zhuǎn)邊帶且通過改變旋轉(zhuǎn)速度來證實。
【具體實施方式】
[0025]1.本發(fā)明化合物
[0026]在第一方面中，本發(fā)明提供式(I)化合物:
[0027]
【權(quán)利要求】
1.一種式⑴化合物，
2.權(quán)利要求1的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、可藥用鹽，其中: 環(huán)A為C3_6碳環(huán)； 環(huán)B為含有碳原子及O至3個選自N、NR6、O及S(O)p的其它雜原子的4至7元雜環(huán)；任選地，環(huán)B與含有碳原子及I至3個選自NR6、0及S (O)p的雜原子的4至7元雜環(huán)形成稠合環(huán)或螺環(huán)；環(huán)B，包括所述稠合環(huán)或螺環(huán)經(jīng)I至3個R5取代；
L 選自:鍵、-Chr10Chr10-、-CR10 = CR10-及-c = c-; R1在每次出現(xiàn)時選自:H、鹵素、CV2烷基、-O (C1^4烷基)、CN、-CH2NH2及-C ( = NH) NH2 ；R2獨立選自:H、鹵素、CN、OH、C1^6烷基、Cp4烷氧基、Cp6鹵代烷基、CV6鹵代烷氧基、CCKCV4烷基)和包含碳原子及1至4個選自N、NH、N(C1^4烷基)、O及S(O)p的雜原子的5-至7-元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)經(jīng)1至2個R2a取代； R2a在每次出現(xiàn)時選自:H、鹵素、CV4烷基、C02H、-COJC^烷基)、-CONH2、-CH2OH, -CH2OCV4 烷基和-CH2NH2 ； R3選自:經(jīng)I至3個R3a取代的Cu烷基、經(jīng)I至3個R3a取代的C3_1(l碳環(huán)或含有碳原子及I至4個選自N、NR7、0及S(O)p的雜原子的5至10元雜環(huán)；其中所述雜環(huán)經(jīng)I至3個R3a取代; 儼在每次出現(xiàn)時選自:H、鹵素、Cp4烷基、-OH、Cp4烷氧基、-CN、-NH2' _賺卜4燒基)、-N(Cu 烷基)2、-CO2H> _CH2C02H、-CO2(C^4 烷基)、-CC^-Ch 亞烷基-0((^_4 燒基)、-CO2-CV4 亞烷基-N ((V4 烷基)2、-CONH2、-CONH (C1^6 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、-CONH-C1^4亞烷基-CO2 ((V4 烷基)、-CONHCO2C1^4 烷基、-CONH-C1^4 亞烷基-NHCO (C1^4 烷基)、-CONH-C1^4亞烷基-CONH2、-NHCOCh 烷基、-NHCO2 (C1^4 烷基)、Rf、-CONHRf 和-CO2Rf ； R4在每次出現(xiàn)時選自:H、鹵素和Ch烷基； R5在每次出現(xiàn)時選 自:H、= O、鹵素、Ch烷基、OH、CN、NH2、-N((^4烷基)2、NO2'C^4烷氧基、_0C0 (C^4烷基)、"O-C^4亞烷基_0 (C^4烷基)、"O-C^4亞烷基_N (C^4燒基)2、-CO2H, -CO2(Ch 烷基)、-C0NH2、-(CH2)2CONH2, -CONR9(C1^4 烷基)、-CONR9-Ch 亞烷基-O (。卜4 烷基)、-CON (。卜4 烷基)2>-CONR9-C^4 亞烷基 _N (C^4 烷基)2、-C0N (。卜4 烷基)-C^4亞烷基-O (C1^4 烷基)、-CONR9-CV4 亞烷基-CO2 (C1^4 烷基)、-NR9COCV4 烷基、-NI^CACh 烷基、-Nr9COMKCV4 烷基)、-NR9CONR9-CV4 亞烷基-CO2C1^ 烷基、-NR9-CV4 亞烷基-N(C1^ 烷基)2、R8、-OR8、-O-CV4 亞烷基-R8、-COR8、-CO2R8、-CONR9R8、-NR9COR8、-NR9CO2R8 和-NR9CONR9R8 ；R6 選自:H、Q_4 烷基、-CO2 (C卜4 烷基)、-CO ((V4 烷基)、-CONHy-CO-CV4 亞烷基 _N(Q-4 烷基)2、- (CH2) 2N (Ch 烷基)2、-CONR9 (C1^4 烷基)、-CONR9-C1^4 亞烷基-O (C1^4 烷基)、-CONR9-C1^4亞烷基-N ((V4 烷基)2、-CONR9-C1^4 亞烷基-CO2 (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、R8、-COR8、-CO2R8及-CONR9R8 ； R7在每次出現(xiàn)時選自:H、CV4烷基、-CO2 (C1^4烷基)及-CO2-Cp4亞烷基-芳基； R8在每次出現(xiàn)時選自:_ (CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及含有碳原子及I至4個選自Ν、ΝΗ、Ν((^_4烷基)、O及S(O)p的雜原子的-(CH2)η-5至10元雜環(huán)；其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)=O取代； R9在每次出現(xiàn)時選自:H及CV4烷基； Rltl在每次出現(xiàn)時選自:Η及F; Rf在每次出現(xiàn)時選自:-(CH2)n-C3_6環(huán)烷基、-(CH2)n-苯基和-(CH2)n-5至6元雜環(huán)；其中每個環(huán)部分經(jīng)O至2個Rg取代； Rg在每次出現(xiàn)時獨立選自:=O、鹵素、Cp4烷基、OH、Cp4烷氧基和NHCO(Cp4烷基)； η在每次出現(xiàn)時選自0、1、2、3及4 ;且 P在每次出現(xiàn)時選自O(shè)、I及2。
3.權(quán)利要求2的化合物，其具有式(II):
4.權(quán)利要求3的化合物，其具有式(III):
5.權(quán)利要求4的化合物，其具有式(IV):
6.權(quán)利要求5的化合物，其具有式(V):
7.權(quán)利要求6的化合物，其具有式(VI):
8.權(quán)利要求7的化合物，其中:





r6
9.權(quán)利要求3的化合物，其具有式(VII):
10.權(quán)利要求9的化合物，其具有式(VIII):
11.權(quán)利要求1的化合物，其具有式(IX):
12.權(quán)利要求1的化合物，其中: 環(huán)B為雜芳基雜環(huán)或橋接雜環(huán)，其各自含有碳原子及O至2個選自Ν、ΝΗ、0及S (O)p的其它雜原子，且其各自經(jīng)I至3個R5取代； R2 選自:H、F、CN、-CO (Ch 烷基)、0H、-O (C1^4 烷基)、_0CHF2、-CHF2, _CF3、三唑及四唑，其中所述三唑及四唑經(jīng)O至2個R2a取代；且 R5在每次出現(xiàn)時選自:H、= O、鹵素、CV4烷基、OH、CN、NH2' -Ν((^_4烷基)2、。卜4烷氧基、-C02H、-CO2 (Ch 烷基)、-CONH2、-CONR9 (C1^4 烷基)、-CON (C1^4 烷基)2、R8 和-COR8。
13.藥物組合物，其包含:可藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1至12中任一項的化合物。
14.治療血栓栓塞性或炎癥性病癥的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至12中任一項的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
15.權(quán)利要求14的治療血栓栓塞性的方法，其中所述血栓栓塞性病癥選自:動脈心血管血栓栓塞性病癥、靜脈心血管血栓栓塞性病癥及心臟腔室中的血栓栓塞性病癥。
16.權(quán)利要求14的治療血栓栓塞性的方法,其中所述血栓栓塞性病癥選自不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心房纖維性顫動、初發(fā)性心肌梗塞、復(fù)發(fā)性心肌梗塞、缺血性猝死、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、外周閉塞性動脈病、靜脈血栓形成、深部靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、腦動脈血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞；以及其中血液暴露于促進(jìn)血栓形成的人造表面的而引起的血栓形成的以下過程:(a)人造瓣膜或其它植入物、(b)留置導(dǎo)管、(C)支架、(d)心肺分流術(shù)、(e)血液透析，或(f)其它過程。
【文檔編號】C07D413/14GK103974938SQ201280060869
【公開日】2014年8月6日 申請日期:2012年10月12日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月14日
【發(fā)明者】M.J.奧瓦特, D.J.P.平托, L.M.史密斯二世, S.斯里瓦斯塔瓦 申請人:百時美施貴寶公司