2-氟苯基丙酸衍生物的制作方法
【專利摘要】提供新型2-氟苯基丙酸衍生物，其避免胃腸損害等副作用且具有優(yōu)異的抗炎-鎮(zhèn)痛作用，2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其由下式（I）表示：［式中，R1表示氫原子、鹵素原子或取代或非取代的苯基，X表示-CH2-、-NH-、-O-、或-S-，Y特別地表示基團(tuán)（II）：（基團(tuán)中，Z1表示-CO-、-CH(OH)-、或-CH2-，n表示1或2的整數(shù)）］。
【專利說明】2-氟苯基丙酸衍生物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)異的消炎作用，并且安全性高的新型2-氟苯基丙酸衍生物。更詳細(xì)而言，特別涉及一種不顯示出胃腸損害等副作用，作為藥品有效的2-氟苯基丙酸衍生物。
【背景技術(shù)】
[0002]非留體類抗炎劑(Non-SteroidalAnt1-1nflammatory Drugs:NSAIDs)作為具有優(yōu)異的鎮(zhèn)痛、抗炎、解熱作用的藥品在臨床上被廣泛使用，是在日本約占全部處方制劑的5%的藥劑。
[0003]NSAIDs通過環(huán)加氧酶(COX)的活性抑制作用而抑制前列腺素(PGs)，例如PGE2的生成，其結(jié)果發(fā)揮優(yōu)異的消炎作用。另一方面，對消化道的副作用強(qiáng)。
[0004]因?yàn)镻GE2對消化道粘膜具有強(qiáng)的保護(hù)作用，所以NSAIDs的對消化道的副作用是基于COX的活性抑制作用而產(chǎn)生的。
[0005]在COX的亞型中，特別是C0X-1和C0X-2，由于是COX的消化道粘膜或者組織上炎癥發(fā)生的主要活性本體，所以選擇性C0X-2活性抑制物質(zhì)與胃、十二指腸部位上的副作用的降低相關(guān)。(非專利文獻(xiàn)I)。
[0006]但是，最近，報(bào)道稱在該選擇性C0X-2活性抑制作用物質(zhì)中，有發(fā)生心肌梗塞等在心血管系統(tǒng)中的血栓發(fā)生的潛在風(fēng)險。(非專利文獻(xiàn)2、3)。
[0007]由這樣的觀點(diǎn)可知，具有強(qiáng)的血小板凝集抑制作用以及血管擴(kuò)張作用的前列環(huán)素為由選擇性的C0X-2活性抑制作用物質(zhì)生成的主要物質(zhì)，現(xiàn)狀是期待開發(fā)出無選擇性的C0X-2活性抑制作用物質(zhì)且對消化道無副作用的NSAIDs。
[0008]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不依賴于COX的NSAIDs引起的細(xì)胞死亡是由NSAIDs誘發(fā)胃組織中產(chǎn)生，NSAIDs的直接的細(xì)胞毒性是由胃粘膜透過活性而導(dǎo)致的(非專利文獻(xiàn)4、5)，其結(jié)果提出胃粘膜透過活性低的NSAIDs沒有選擇性的C0X-2抑制活性、對胃組織是安全的。
[0009]另外，如下所示的洛索洛芬(LoxopiOfen) (I)作為無選擇性C0X-2活性抑制作用的NSAIDs在臨床上廣泛使用，相較于作為一般的NSAIDs而使用的吲哚美辛更安全，在日本是標(biāo)準(zhǔn)的抗炎劑。
[0010]該洛索洛芬(I)被消化道部位吸收后，在生物體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)樗幕钚员倔w即反-乙醇(trans-alcohol)體,成為所謂的前體藥物,與其他的NSAIDs相比,具有低的粘膜透過活性，經(jīng)過對在消化道粘膜上具有低的潰瘍形成作用的化合物的檢索后，也可稱之為前導(dǎo)化合物(leading compound)。
[0011]伴隨這樣的想法，本發(fā)明人等提供在洛索洛芬(I)的2-位導(dǎo)入有氟原子的、下述所示的2-氟洛索洛芬 (2)，經(jīng)確認(rèn)該化合物具有低的潰瘍形成作用，其消炎活性與洛索洛芬相同，包括這些化合物在內(nèi)已經(jīng)進(jìn)行專利申請。(專利文獻(xiàn)I)。
[0012][化I]
【權(quán)利要求】
1.2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，其由下式(I)表示: [化I]
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)由下式(1-a)表示: [化2]
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)由下式(1-b)表示: [化3]

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)由下式(1-c)表示: [化4]
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，式(I)由下式(1-d)表示: [化5]

6.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，式中，R1的鹵素原子選自氯原子、溴原子、氟原子、碘原子。
7.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽，式中，R1的取代苯基中的取代基為鹵素原子或羥基。
8.醫(yī)藥，其含有權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的2-氟苯基丙酸衍生物或其藥理學(xué)上可接受的鹽作為有效成分。
【文檔編號】C07D333/24GK103998412SQ201280064463
【公開日】2014年8月20日 申請日期:2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月27日
【發(fā)明者】水島徹, 大塚雅巳, 岡本良成, 山川直樹 申請人:日本株式會社 Ltt 生物醫(yī)藥