聚噁唑啉聚合物及其制備方法、這些聚合物的結(jié)合物及其醫(yī)療用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及官能化的聚(2-噁唑啉)聚合物，其非常適合作為藥物如小治療分子和生物制藥的載體和/或輸送媒介(結(jié)合物)。這些聚合物的特征在于它們含有由-[N(R1)-(CHR2)m]-表示的重復(fù)單元，其中R1為R3-(CHR4)n-CONH-R5；R2為選自H和任選取代的C1-5烷基；R3為CH2CO、C(O)O、C(O)NH或C(S)NH；R4為選自H和任選取代的C1-5烷基；R5為H；C1-5烷基；芳基；或含有能夠用于結(jié)合的官能團(tuán)的部分；m為2或3；以及n為1-5；或n為0并且R3為CH2。本發(fā)明還進(jìn)一步涉及這些聚噁唑啉聚合物的具有至少一個(gè)活性部分如治療部分、靶向部分和/或診斷部分的結(jié)合物，并涉及這些結(jié)合物在疾病或失調(diào)的治療性處理、預(yù)防性處理或診斷中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】聚噁唑啉聚合物及其制備方法、這些聚合物的結(jié)合物及其
醫(yī)療用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有一個(gè)或多個(gè)具有酰胺基團(tuán)的側(cè)單元(pendant units)的聚B,惡唑啉聚合物以及制備這些聚合物的方法。進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及這些聚B,惡唑啉聚合物與如治療部分、靶向部分和/或診斷部分中至少一個(gè)的活性部分的結(jié)合物，以及所述結(jié)合物在疾病或失調(diào)的治療性處理或預(yù)防性處理或診斷中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]不斷增加的人類(lèi)壽命構(gòu)成了對(duì)為提高藥物的治療效果的制藥和生物技術(shù)市場(chǎng)的持續(xù)需求。然而，目前依然存在與常規(guī)劑型相關(guān)的主要缺點(diǎn)，例如小藥物的快速腎清除和生物藥物的酶降解。
[0003]在小分子藥物的使用中，特別是在抗腫瘤治療中遇到的常見(jiàn)問(wèn)題是小分子藥物低的溶解度、迅速的排泄和非靶標(biāo)的系統(tǒng)性的體內(nèi)分布導(dǎo)致的嚴(yán)重毒副作用。
[0004]盡管越來(lái)越多的 生物藥物正在被研發(fā)，但是許多藥物是典型的多肽治療劑，其具有短的循環(huán)半衰期、免疫原性、蛋白水解降解和低溶解度的問(wèn)題。
[0005]作為改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)的方法，幾種策略已經(jīng)提出。這些策略例如為:操縱生物制藥的氨基酸序列以降低其免疫原性和蛋白水解的裂解；將小分子或生物制藥融合或結(jié)合到免疫球蛋白和血清蛋白(例如白蛋白)上；結(jié)合藥物到藥物傳遞載體上，以保護(hù)藥物和使藥物緩慢釋放；以及結(jié)合到天然或合成的聚合物上。
[0006]最常用的聚合物結(jié)合策略是結(jié)合聚乙二醇(PEG)到小分子藥物或生物制藥上。聚乙二醇化已經(jīng)被證實(shí)可以提高治療效果，這導(dǎo)致了聚乙二醇化生物制藥的商業(yè)應(yīng)用，這種商業(yè)應(yīng)用的重要先例例如有酶、細(xì)胞因子和抗體，以及聚乙二醇化的脂質(zhì)體載體的抗癌藥物阿霉素。
[0007]對(duì)于藥物的結(jié)合，PEG是一個(gè)有吸引力的聚合物，因?yàn)樗黾恿怂幬锏牧黧w動(dòng)力學(xué)半徑，并至少部分地，在與身體的相互作用中，包括與免疫系統(tǒng)和蛋白水解酶的相互作用中保護(hù)藥物。與許多其它水溶性聚合物相比，尤其是后者保護(hù)藥物的性能是PEG成功的主要驅(qū)動(dòng)力，這被認(rèn)為是PEG良好的水合性導(dǎo)致的。通過(guò)聚乙二醇化增加分子的分子量，與未被修飾的藥物相比，幾個(gè)顯著的藥理優(yōu)勢(shì)出現(xiàn)，如提高了藥物的溶解度、延長(zhǎng)了循環(huán)半衰期、降低了免疫原性、增加了藥物的穩(wěn)定性和增強(qiáng)了對(duì)抗蛋白降解的保護(hù)作用。
[0008]盡管聚乙二醇化被普遍使用，但依然存在與其使用相關(guān)的一些缺點(diǎn)。有時(shí)，觀察到過(guò)敏反應(yīng)和PEG抗體的形成。當(dāng)使用具有較高分子量的PEG時(shí)，觀察到它蓄積在肝臟中，從而導(dǎo)致所謂的高分子綜合征。在酶(例如細(xì)胞色素P450或乙醇脫氫酶)的影響下，PEG分子鏈的長(zhǎng)度可能降低，從而產(chǎn)生有毒的副產(chǎn)物。
[0009]相對(duì)于小分子治療，常常觀察到，由于僅僅一個(gè)或兩個(gè)可被激活的端羥基的存在，用PEG只需要相對(duì)低的藥量可以達(dá)到相同的治療效果。此外，PEG或PEG樹(shù)枝狀分子與治療部分、檢測(cè)部分或靶向部分的正交功能化并不是一定可能的。[0010]此外，由于制備PEG所需要的濃縮的環(huán)氧乙烷單體是易爆的和劇毒的，所以制備PEG是比較困難和危險(xiǎn)的。另外，PEG具有有限的存儲(chǔ)能力，即，為了避免形成過(guò)氧化物，存儲(chǔ)時(shí)需要加入抗氧化劑。
[0011]GBl 164582描述了一種聚亞烷基亞胺/聚碳酰胺接枝共聚物具有作為主鏈的直鏈聚亞胺，其中亞氨基的氮原子通過(guò)平均不超過(guò)5個(gè)碳原子的鏈隔開(kāi)，一些這樣的氮原子的部分或全部具有側(cè)基，聚碳酰胺具有作為重復(fù)單元的側(cè)鏈，具有3-8個(gè)碳原子鏈的碳酰胺二價(jià)基團(tuán)位于氨基氮原子和羰基之間。所述側(cè)鏈的數(shù)均分子量至少為500。
[0012]W02009/112402描述了一種雜官能聚噁唑啉衍生物的通式結(jié)構(gòu)=RrUN(COX)CH2CH2]。- [N (COR2) CH2-CH2) ] n- [N (COY) CH2-CH2) ] m} a_Z，其中，
[0013]?每個(gè)重復(fù)單元的R2為獨(dú)立地選自未取代的或取代的烷基、未取代的或取代的烯基、未取代的或取代 的芳烷基、未取代的或取代的雜環(huán)基團(tuán)；
[0014].X為含有第一官能團(tuán)的側(cè)基部分；
[0015].Y為含有第二官能團(tuán)的側(cè)基部分；
[0016]?以及m為獨(dú)立的選自1-50的整數(shù)；
[0017].η為選自0-1000的整數(shù)。
[0018]W02009/112402描述了一種含有兩個(gè)單體單元的線性聚乙烯亞胺無(wú)規(guī)共聚物，其中一個(gè)單體單元含有具有如下式的側(cè)基部分^CH2CHR1CONHCHRaRb ；
[0019]其中，
[0020].R1表示氫原子或C1-C6烷基，
[0021].Ra 表示 CH2-咪唑，
[0022].Rb 表示 COOR2，
[0023].R2表示氫原子，C1-C6烷基、芳基或芳烷基基團(tuán)，其中的烷基基團(tuán)為C1-C6烷基，
[0024]η為單體總量1-99%之間的數(shù)，以及
[0025]m為單體總量1-99%之間的數(shù)。
[0026]國(guó)際專(zhuān)利申請(qǐng)還描述了靶分子-聚噁唑啉共聚物組成的靶分子，其中，所述靶分子為治療部分、診斷部分或靶向部分。
[0027]JP2005161698描述了一種通過(guò)提供含有酰肼化合物和重氮化合物的記錄層形成的記錄材料。日本申請(qǐng)含有代表2-取代的噁唑啉基的分子式A40，其中，所述2-取代基通過(guò)-CH2-CONH-NHx表示，其中X為對(duì)位取代的芐基基團(tuán)。
[0028]Zarka et al.(Amphiphilic Polymer Supports for the Asymmetric Hydrogenationof Amino Acid Precursors in Water, Chem.Eur.J.2003, 9, 3228-3234)描述了兩性分子的合成，位于疏水性嵌段的水溶性的二嵌段共聚物基于2-噁唑啉衍生物和側(cè)部(2S，4S) -4- 二苯基膦基-2-( 二苯基膦基)吡咯烷單元。合成策略含有二嵌段共聚物的前體在側(cè)鏈酯官能團(tuán)的制備方法，在聚合物-模擬步驟中被轉(zhuǎn)換為羧酸，最后，在二己基碳化二亞胺存在下與PPM配體反應(yīng)生成聚合物和配體之間的叔酰胺鍵。
[0029]Cesana et a 1.(First Po I y (2-oxaz ο I i ne) s with Pendant Ami noGroups, Macromol.Chem.Phys.2006, 207, 183 - 192)描述了一種聚(2-噁唑琳)與側(cè)部氛基從2-噁唑啉單體開(kāi)始用2-[N-Boc_5-氨基戊基]-2-噁唑啉(Boc-AmOx)作為Boc保護(hù)氨基官能團(tuán)的制備方法。這個(gè)單體可以通過(guò)活性陽(yáng)離子開(kāi)環(huán)聚合到均聚物進(jìn)行轉(zhuǎn)換。量化后脫保護(hù)，即得到聚(2-噁唑啉)的側(cè)部氨基官能團(tuán)。用不同單體比例的(Boc-AmOx)和2-乙基-2-噁唑啉(ETOX)完成共聚。用雙官能團(tuán)的異硫氰酸酯(Ph (NCS) 2)的交聯(lián)反應(yīng)生成聚(2-噁唑啉)水凝膠。
[0030]Luxenhofer(Thesis:Novel Functional Poly(2-oxazoline)s as PotentialCarriers for Biomedical Applications, Technische Universitat Miinchen (2007))描述一種含有20個(gè)單元的2-甲基-2-噁唑啉和5個(gè)單元的2-氨基乙基-2-噁唑啉的聚(2-噁唑啉)。這個(gè)聚合物用環(huán)己烷二異氰酸酯的交聯(lián)反應(yīng)生成一種胺水凝膠。
[0031]Liu et al.(Shell Cross-Linked MicelIe-Based Nanoreactors for theSubstrate-Selective Hydrolytic Kinetic Resolution of Epoxides, J.Am.Chem.Soc.2011, 133，14260 - 14263)描述了兩性分子的聚(2-噁唑啉)三嵌段共聚物。這些共聚物是由含有肉桂酸-功能化的噁唑啉單體制備的單體混合物，通過(guò)五步合成步驟生成具有一個(gè)位于單體環(huán)和肉桂酸之間的C11間隔子(C11Spacer)的2-噁唑啉單體制備。
[0032]含有Cesana et al.和Luxenhofer報(bào)道的單元的側(cè)部胺基的聚噁唑啉聚合物遭受著胺基需要被保護(hù)的缺點(diǎn)。此外，這些被保護(hù)的胺基基團(tuán)趨向于干擾聚合過(guò)程，生成不確定的聚合物。這后者的缺點(diǎn)可以通過(guò)用預(yù)先形成的噁唑啉三氟甲磺酸酯起始部分替換常見(jiàn)的引發(fā)劑進(jìn)一步復(fù)雜化聚合過(guò)程來(lái)克服。
[0033]轉(zhuǎn)換位于上述提及的聚噁唑啉聚合物里的側(cè)部胺基為部分以生成功能化的聚合物與Liu et al的這些描述相類(lèi)似。這些含有酰胺的聚合物的缺點(diǎn)為水解(即生物降解)后保留了伯胺，產(chǎn)生了毒性聚合物。
[0034]鑒于上述提及的問(wèn)題，需要一種具有出色的結(jié)合特性的、引起較少的副作用的、并且提供出色的輸送小治療分 子和生物制藥到所涉及組織的聚合物。另外，需要簡(jiǎn)單的工藝以良好的收率和易確定的形式合成這些聚合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0035]本發(fā)明涉及官能化的聚(2-噁唑啉)聚合物，所述聚合物非常適合作為藥物如小治療分子和生物制藥(bio-pharmaceuticals)的載體和/或輸送介質(zhì)(結(jié)合物(conjugate))。
[0036]這些聚合物的特征在于它們含有由下式表示的重復(fù)單元
[0037]- [N (R1)-(CHR2)Iii]-
[0038]其中，
[0039].R1 為 R3- (CHR4) n-C0NH_R5 ；
[0040].R2為選自H和任選取代的Cu烷基；
[0041 ]籲 R3 為 CH2、CO、C (0) O、C (0) NH 或 C (S) NH ；
[0042].R4為選自H和任選取代的Cu烷基；
[0043].R5為H ;(^_5烷基；芳基；或含有可以用于結(jié)合的官能團(tuán)的部分；
[0044].m為2或3 ;以及
[0045].η 為 1-5 ;或 η 為 O 并且 R3 為 CH2。
[0046]本發(fā)明的聚合物提供了如下有益性能:
[0047]?大量的活性部分可以通過(guò)側(cè)鏈R1結(jié)合到聚合物里；[0048]?與其他側(cè)鏈官能化的聚噁唑啉相比，親水性的酰胺基團(tuán)引入側(cè)鏈中提高了聚合物的溶解度；
[0049]?能夠正交官能化聚合物的鏈末端和側(cè)鏈，意味著它能夠制成同時(shí)承載藥物、靶向部分和/或用于成像的標(biāo)簽的結(jié)合物，；
[0050]?聚合物的機(jī)械性可以通過(guò)操縱側(cè)鏈R1的水平和特性有效的控制；
[0051 ] ?由于它的親水性/疏水性平衡，所述聚合物可溶于有機(jī)溶劑(如醇和二氯甲烷)以及水中；
[0052]?所述聚合物具有出色的無(wú)定型特性，與例如聚乙二醇的其他物質(zhì)相比，玻璃轉(zhuǎn)變溫度明顯升高；
[0053]?所述聚合物具有成膜能力，用有限量的塑化劑很容易塑化；
[0054]?不同于PEG，所述聚合物可以共聚合，從而制備具有廣泛特性的聚合物；
[0055]?當(dāng)R5為H或Cu烷基時(shí)，所述聚合物是高度水溶性的，并且可以有利地用于改善結(jié)合物的血液半衰期；
[0056].次級(jí)酰胺側(cè)鏈的生物降解允許釋放側(cè)鏈結(jié)合部分。
[0057]本發(fā)明的聚合物提供了重要的優(yōu)點(diǎn)，如溶解性、機(jī)械性能、可生物降解性和負(fù)載具有活性部分的聚合物可以在廣泛的邊界內(nèi)被操縱。因此，本發(fā)明的聚合物實(shí)現(xiàn)了大范圍的聚合物載體和聚合物的結(jié)合物的制備。
[0058]本發(fā)明進(jìn)一步涉及上述提及的聚合物與如小治療分子和生物制藥的藥物的結(jié)合物。而且靶向部分和診斷部分可以有利的與本發(fā)明的聚合物結(jié)合。與其它藥物相比，根據(jù)本發(fā)明提供的結(jié)合物具有非常好的溶解性，可調(diào)節(jié)的血液清除率(blood clearance profile),并提供出色的防止蛋白水解降解(proteolytic degradation)的保護(hù)。
[0059]本發(fā)明還涉及上述提及的結(jié)合物在治療性處理(therapeutic treatment)、預(yù)防性處理或診斷中的應(yīng)用。特別涉及在癌癥的處理、預(yù)防性處理或診斷中的應(yīng)用。
[0060]最后，本發(fā)明還提供了上述的聚合物和結(jié)合物的制備方法。
[0061]釋義
[0062]本文中的術(shù)語(yǔ)“胺”是指含有共價(jià)鍵合到至少一個(gè)碳、氫或雜原子的氮原子的基團(tuán)。
[0063]本文中的術(shù)語(yǔ)“羥基胺”是指含有彼此共價(jià)鍵合的氮原子和氧原子以及至少一個(gè)碳、氫或雜原子的基團(tuán)。
[0064]本文中的術(shù)語(yǔ)“硫醇”是指含有共價(jià)鍵合到至少一個(gè)碳或氫原子的硫原子的基團(tuán)。
[0065]本文中的術(shù)語(yǔ)“膦”是指含有共價(jià)鍵合到至少一個(gè)碳、氧或氫原子的磷原子的基
團(tuán)。
[0066]本文中的術(shù)語(yǔ)“炔”是指含有碳-碳三鍵的基團(tuán)。
[0067]本文中的術(shù)語(yǔ)“烯”是指含有碳-碳雙鍵的基團(tuán)。
[0068]本文中的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳香族基團(tuán)，包括5-元和6-元單環(huán)芳香族基團(tuán)。所述單環(huán)芳香族基團(tuán)可以含有O到4個(gè)雜原子。例如，所述芳基可以為苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、異噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、異噁唑、三嗪、二氯三嗪、四嗪、吡啶、吡嗪、噠嗪和嘧啶。
[0069]本文中的術(shù)語(yǔ)“醛”是指具有末端COH部分的基團(tuán)。[0070]本文中的術(shù)語(yǔ)“酮”是指具有CC(O)C部分的基團(tuán)。
[0071]本文中的術(shù)語(yǔ)“縮醛”是指含有連接到同一個(gè)碳原子上的兩個(gè)單鍵氧原子的基團(tuán)，例如縮酮基團(tuán)。
[0072]本文中的術(shù)語(yǔ)“酯”是指具有CC(O)OC部分的基團(tuán)。
[0073]本文中的術(shù)語(yǔ)“羧酸”是指具有CC (O) H部分的基團(tuán)。
[0074]本文中的術(shù)語(yǔ)“碳酸酯”是指具有COC (O) OC部分的基團(tuán)。
[0075]本文中的術(shù)語(yǔ)“羥基”是指具有OH部分的基團(tuán)。
[0076]本文中的術(shù)語(yǔ)“醚”是指具有COC部分的基團(tuán)。
[0077]本文中的術(shù)語(yǔ)“氯甲酸酯”是指具有⑶C (O) Cl部分的基團(tuán)。
[0078]本文中的術(shù)語(yǔ)“疊氮”是指具有NNN部分的基團(tuán)。
[0079]本文中的術(shù)語(yǔ)“乙烯基砜”是指具有S (02) C = C部分的基團(tuán)。
[0080]本文中的術(shù)語(yǔ)“馬來(lái)酰亞胺”是指具有2，5-吡咯二酮(2，5-pyrroledione)部分的基團(tuán)。
[0081]本文中的術(shù)語(yǔ)“異氰酸酯”是指含有N = C = O部分的基團(tuán)。 [0082]本文中的術(shù)語(yǔ)“異硫氰酸酯”是指含有N = C = S部分的基團(tuán)。
[0083]本文中的術(shù)語(yǔ)“環(huán)氧化物”是指含有由兩個(gè)碳原子和一個(gè)氧原子組成的三元環(huán)結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如環(huán)氧丙基基團(tuán)。
[0084]本文中的術(shù)語(yǔ)“鄰吡啶二硫化物”(orthopyridyl sulfide)是指含有S-S-2-吡唳部分的基團(tuán)。
[0085]本文中的術(shù)語(yǔ)“磺酸酯”是指含有S (O) 20部分的基團(tuán)。
[0086]本文中的術(shù)語(yǔ)“鹵代乙酰胺”是指含有NHC(O)CH2X部分的基團(tuán)，其中X = Cl.Br或
1
[0087]本文中的術(shù)語(yǔ)“鹵代酯”是指含有OC(O)CH2X部分的基團(tuán)，其中X = Cl、Br或I。
[0088]本文中的術(shù)語(yǔ)“腙(hydrazone) ”是指含有C (O) N-N部分的基團(tuán)。
[0089]本文中的術(shù)語(yǔ)“酐”是指含有C(O) OC(O)部分的基團(tuán)。
[0090]每當(dāng)提及特定的基團(tuán)，如烷基，除非另有說(shuō)明，否則該基團(tuán)可以為直鏈或支鏈。
[0091]本文中的術(shù)語(yǔ)“治療部分”是指不管是連接(attach)到聚合物上還是從聚合物中分離出來(lái)，均具有藥物活性性能的化合物。
[0092]本文中的術(shù)語(yǔ)“靶向部分”是指不管是連接到聚合物上還是從聚合物中分離出來(lái)，均能與人體內(nèi)特定的受體或蛋白質(zhì)結(jié)合的部分。
[0093]本文中的術(shù)語(yǔ)“診斷部分”是指不管是連接到聚合物上還是從聚合物中分離出來(lái)，均能夠在人體外被檢測(cè)到的化合物。
[0094]本文中的術(shù)語(yǔ)“小分子”、“小分子治療”或“小分子藥物”是指分子量一般為低于800道爾頓的具有藥物活性的化合物。所述化合物不是蛋白質(zhì)、多肽、寡核苷酸或其片段。
[0095]本文中的術(shù)語(yǔ)“生物藥”是指分子量一般超過(guò)800道爾頓的具有藥物活性的化合物。然而，這些術(shù)語(yǔ)也含有分子量低于800道爾頓的蛋白質(zhì)、多肽、寡核苷酸及其片段。
【具體實(shí)施方式】
[0096]本發(fā)明的第一個(gè)方面涉及一種含有由下式(I)表示的重復(fù)單元的聚合物[0097]- [N (R1) - (CHR2) m]-(式 I)
[0098]其中，
[0099].R1 為 R3- (CHR4) n-C0NH_R5 ；
[0100].R2為選自H和任選取代的Ci_5烷基；
[0101].R3 為 CH2、CO、C (O) O、C (O) NH 或 C (S) NH ；
[0102].R4為選自H和任選取代的C1J烷基；
[0103].R5為H5烷基；芳基；或含有選自胺、羥基胺、硫醇、膦、炔、烯、芳基、醛、酮、縮醒、酯、羧酸、碳酸酯、氯甲酸酯(chloroformate)、羥基、醚、疊氮、乙烯基砜(vinylsulfone)、馬來(lái)酰亞胺、異氰酸酯、異硫氰酸酯、環(huán)氧化物、鄰吡啶二硫化物(orthopyridyldisulfide)、磺酸酯、鹵代乙酰胺(halo acetamide)、鹵代乙酸、腙(hydrazone)和酐的官能團(tuán)的部分；
[0104].πι為2或3;以及
[0105].η 為 1-5 ;或 η 為 O 并且 R3 為 CH2。
[0106]在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R2為H或CV2烷基。最優(yōu)選地，R2為H。
[0107]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式，R3為CO。當(dāng)聚合物中R3為CO時(shí)，可以適當(dāng)?shù)赝ㄟ^(guò)2-噁唑啉單體的陽(yáng)離子聚合的方法來(lái)制備?？商鎿Q地，這樣的聚合物可以適當(dāng)?shù)耐ㄟ^(guò)去除聚噁唑啉的側(cè)鏈生成聚[2-烷基-2- B,惡唑啉/乙烯亞胺],再與活化的酯例如酰氯或酐反應(yīng)的方法來(lái)制備。
[0108]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，R3SCH215這樣的聚合物可以適當(dāng)?shù)耐ㄟ^(guò)去除聚噁唑啉的側(cè)鏈生成聚[2-烷基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]，然后再進(jìn)行烷基化反應(yīng)的方法來(lái)制備。
[0109]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，妒為(:(0)0。這樣的聚合物可以適當(dāng)?shù)耐ㄟ^(guò)去除聚噁唑啉的側(cè)鏈生成聚[2-烷基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]，然后再與活化的碳酸酯(如氯甲酸酯)反應(yīng)的方法來(lái)制備。
[0110]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，R3為C(O)ML這樣的聚合物可以適當(dāng)?shù)耐ㄟ^(guò)去除聚噁唑啉的側(cè)鏈生成聚[2-烷基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]，然后再與異氰酸酯反應(yīng)的方法來(lái)制備。
[0111]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式，R3為C(S)ML這樣的聚合物可以適當(dāng)?shù)耐ㄟ^(guò)去除聚噁唑啉的側(cè)鏈生成聚[2-烷基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]，然后再與異硫氰酸酯反應(yīng)的方法來(lái)制備。
[0112]R4優(yōu)選選自H和CV3烷基。最優(yōu)選地，R4為H。
[0113]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，R5為含有選自胺、硫醇、肼、醛、活化酯、馬來(lái)酰亞胺或鄰吡啶二硫化物的官能團(tuán)的部分。特別優(yōu)選這些官能團(tuán)是因?yàn)樗鼈兡芄矁r(jià)結(jié)合到包括小分子和生物制藥的治療部分，由于酸性的腫瘤微環(huán)境，當(dāng)?shù)竭_(dá)癌組織后它們將被裂解，從而釋放出治療部分。
[0114]特別優(yōu)選使用胺作為官能團(tuán)。使用胺作為官能團(tuán)的主要優(yōu)點(diǎn)為，當(dāng)存在于水溶液中時(shí)，叔胺為陽(yáng)離子，從而使得它們能夠與例如腫瘤細(xì)胞的RNA和DNA相互作用。如果使用胺作為官能團(tuán)，則當(dāng)R3為CH2時(shí)是特別有利的。
[0115]在本發(fā)明的聚合物的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，R5表示R6NR7’R7”，其中R6表示共價(jià)鍵或任選取代的Cu烯烴；以及R7’和R7”為各自獨(dú)立地選自H和Cm。
[0116]根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式，R6選自共價(jià)鍵、亞甲基、乙烯和丙烯，其原因是這些聚合物在水中顯示出最高的溶解度。
[0117]根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式，R5為H或Cu烷基。進(jìn)一步優(yōu)選地，R5為H或甲基，最優(yōu)選地，R5為甲基。
[0118]本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方式中，在式⑴中的整數(shù)m為2。
[0119]所述整數(shù)η優(yōu)選為1-5，進(jìn)一步優(yōu)選為1-4，最優(yōu)選為1_2。
[0120]根據(jù)本發(fā)明的聚合物，典型地，所述聚合物具有至少為lOOOg/mol的分子量。進(jìn)一步優(yōu)選地，所述聚合物的分子量范圍為2000-100000g/mol，最優(yōu)選為5000-50000g/mol。
[0121]如果R5是含有如本文中所指定的官能團(tuán)的部分，式(I)表示的重復(fù)單元典型地占聚合物的至少211101%,更優(yōu)選為5_70mol %,最優(yōu)選為10_30mol.%。
[0122]如果R5是H或CV5烷基，式⑴表示的重復(fù)單元典型地占至少為聚合物的IO-1OOmol %，更優(yōu)選為 20-100mol %，最優(yōu)選為 40_100mol %。
[0123]除了由式(I)表示的重復(fù)單元(單體)，本發(fā)明的聚合物可以適當(dāng)?shù)暮衅渌貜?fù)單元，尤其是其它環(huán)狀亞氨醚單元，如2-噁唑啉和2-噁嗪。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方式，所述聚合物含有0-98mol%由式(Y)表示的重復(fù)單元,更優(yōu)選為30-95mol%,最優(yōu)選為70-90mol%,
[0124]-[N(Ra)-(CHR2)J-(式 Y)
[0125]其中，Ra表示C (O) H、C(O)Rk或Rk，并且所述Rk表示任選取代的Q_22烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基或任選取代的芳基，所述整數(shù)m為2或3。
[0126]優(yōu)選地，Rk表不任選取代的CV22烷基，更優(yōu)選為C1,烷基，最優(yōu)選為Cp5烷基。
[0127]由式(I)和式(Y)表示的本發(fā)明的聚合物的重復(fù)單元一起典型地占聚合物的至少50wt%,進(jìn)一步優(yōu)選為至少80wt%,最優(yōu)選為IOOwt %。
[0128]根據(jù)本發(fā)明的聚合物可以為均聚物或共聚物。最優(yōu)選地，本發(fā)明的聚合物為聚-噁唑啉共聚物。
[0129]進(jìn)一步優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的聚合物為線性聚合物。
[0130]本發(fā)明的第二個(gè)方面涉及一種以上描述的聚合物的結(jié)合物，以及選自治療部分、靶向部分和診斷部分中的至少一個(gè)活性部分。
[0131]優(yōu)選地，通過(guò)活性部分，如治療部分、靶向部分和/或診斷部分與聚合物R5中的至少一個(gè)官能團(tuán)反應(yīng)得到所述的共聚物。優(yōu)選地，所述活性部分與所述聚合物共價(jià)結(jié)合。
[0132]可替換地，所述結(jié)合物為基于多個(gè)非共價(jià)相互作用的非共價(jià)組裝，所述非共價(jià)相互作用例如為與互補(bǔ)的氫鍵或帶相反電荷的包括合成聚合物、生物聚合物和生物藥劑(biopharmaceutics)的大分子之間的氫鍵或靜電相互作用(例如，涉及聚合物內(nèi)的叔胺)。在優(yōu)選的實(shí)施例中，結(jié)合物為聚合物和大分子的層層組裝。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，所述結(jié)合物為用于基因傳遞的非病毒載體形式的組裝。
[0133]本發(fā)明優(yōu)選的結(jié)合物含有的治療部分能夠抑制細(xì)胞系統(tǒng)中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)(signal transduction cascade),干擾細(xì)胞骨架或插入DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)中。所述治療部分進(jìn)一步優(yōu)選為，無(wú)論連接到或從聚合物中分離出來(lái)，均具有抗纖維化、抗血管生成、抗腫瘤、免疫刺激或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的活性。所述治療部分優(yōu)選為阿霉素(doxorubicin)、道諾紅菌素(daunorubicin)、表阿霉素(epirubicin)、紫杉醇(paclitaxel)、內(nèi)消旋二氫卟酹(mesochlorin) ,5-氟尿B密唳和順鉬。
[0134]所述共聚物含有的靶向部分優(yōu)選含有葉酸基團(tuán)。眾所周知，由于葉酸與葉酸受體蛋白天然具有高的親和力，通常表達(dá)在許多人類(lèi)癌細(xì)胞的表面上。另一個(gè)優(yōu)選的靶向部分為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，作為其靶標(biāo)的整聯(lián)蛋白在癌組織中通常過(guò)表達(dá)。根據(jù)本發(fā)明所述的靶向部分也可以包括抗體、片段-抗原-結(jié)合片段(FABs)、單結(jié)構(gòu)域抗體(納米抗體)、多肽或寡核苷酸(如RNA、DNA和siRNA)。
[0135]所述診斷部分優(yōu)選選自放射性標(biāo)記(放射性核素)、PET_造影劑、SPECT-造影劑、MR1-造影劑和熒光探針。
[0136]本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及上述提及的結(jié)合物在疾病或失調(diào)的治療性處理、預(yù)防性處理或診斷中的應(yīng)用，特別是在癌癥中的應(yīng)用。
[0137]根據(jù)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中的所述應(yīng)用，所述結(jié)合物的用藥方式為靜脈注射，皮下注射或口服給藥。最優(yōu)選地，所述結(jié)合物的用藥方式為皮下注射或口服給藥。
[0138]本發(fā)明的第四個(gè)方面涉及以上所述聚合物的制備方法，其中，該方法包括:
[0139]?提供含有以下式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物
[0140]-[N(R1)-(CHR2)J-(式 II) [0141]其中:
[0142]-R1 為 R3- (CHR4) n_C00R8 ；
[0143]-R2、R3、R4、m和η在此具有與之前描述的相同的含義；
[0144]-R8為選自任選取代的C1J烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基和任選取代的芳基，
[0145]?將所述聚合物與由以下式(III)表示的胺化合物反應(yīng)
[0146]NH2-R5 (式 III)
[0147]其中:
[0148]-R5具有與上面一樣的含義。
[0149]所述方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，R8為CV3烷基。最優(yōu)選地，R8為甲基。
[0150]根據(jù)本方法的一個(gè)實(shí)施方式，R3為CO或C(0)0，并且含有由式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為:
[0151]?水解含有由以下式(IV)表示的重復(fù)單元的聚合物
[0152]- [N (CORb) - (CHR2) J-(式 IV)
[0153]以制備含有由以下式(V)表示的水解的重復(fù)單元的聚合物
[0154]- [NH- (CHR2) m]-(式 V)
[0155]?使含有水解的重復(fù)單元的聚合物與由以下式(VIa)或下式(VIb)表示的酯反應(yīng)
[0156]C (O) X，- (CHR4)n_C00R8 (式 Via)
[0157]C (O) X’ -O- (CHR4) n_C00R8 (式 VIb)
[0158]其中，X’選自Cl、Br、1、OH或0R9，其中R9為選自N-羥基琥珀酰亞胺(N-hydroxysuccinimide)、對(duì)硝基苯基或五氟苯基(pentafIuorophenyl)的活性部分。
[0159]根據(jù)本方法的另一個(gè)有利的實(shí)施方式，R3為CH2、C (O) NH或C (S)NH,并且含有由式
(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為:[0160]?水解含有由以下式(IV)表示的重復(fù)單元的聚合物
[0161]- [N (CORb) - (CHR2) J-(式 IV)
[0162]以制備含有由以下式(V)表示的水解的重復(fù)單元的聚合物
[0163]- [NH- (CHR2) m]_ (式 V)
[0164]籲使含有水解的重復(fù)單元的聚合物與由以下式(Vila)或以下式(VIIb)或以下式(VIIc)或以下式(VIId)表示的酯反應(yīng)
[0165]CH2 = CR4-COOR8 (式 Vila)
[0166]CHX，，-(CHR4)n-COOR8 (式 VIIb)
[0167]其中，X”選自Cl、Br、I或活化的醇，如三氟甲磺酸酯(triflate)，甲苯磺酸酯(tosylate)，甲磺酸酯(mesylate)和硝基苯磺酸酯(nosylate)；
[0168]O = C = N-(CHR4)n-COOR8 (式 VIIc) [0169]S = C = N-(CHR4)n-COOR8 (式 VIId)。
[0170]根據(jù)本方法的又一個(gè)【具體實(shí)施方式】，R3為CO，并且含有由式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為:
[0171]?將由以下式(VIII)表示的2-取代的2-噁唑啉或2取代的二氫-1,3-嗪(dihydrol, 3-oxazine)進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)
[0172]Rc-(CHR4)n-C00R8 (式 VIII)
[0173]其中，Re表示2-取代的噁唑啉或2取代的二氫-1，3-嗪。
[0174]根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)【具體實(shí)施方式】，R3為CO，并且含有由式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為:
[0175]?將由以下式(IX)表示的2-取代的2-噁唑啉或2取代的二氫-1，3_嗪進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)
[0176]Rc- (CHR4)n-CONHR5, (IX)
[0177]其中，Re表示2-噁唑啉或2-二氫-1,3-嗪，并且其中R5’為本文之前所定義的基團(tuán)R5，所述基團(tuán)通過(guò)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，以及
[0178]?從R5’中移除保護(hù)基團(tuán)。
[0179]本發(fā)明另一個(gè)方面涉及2-取代的噁唑啉或2取代的二氫-1，3-嗪，其中，2-取代基由以下式⑴表示
[0180]-(CHR4)n-CONHR5 (X)；
[0181]其中R4、R5和η如本文之前所定義。
[0182]根據(jù)一個(gè)特別優(yōu)選的上述【具體實(shí)施方式】，2-取代的噁唑啉或2取代的二氫-1，3-嗪的R5為H或Cu烷基。
[0183]本發(fā)明通過(guò)以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明。
[0184]實(shí)施例
[0185]實(shí)施例1
[0186]通過(guò)包括以下步驟的方法制備根據(jù)本發(fā)明的聚噁唑啉聚合物。
[0187]對(duì)Aquazol50 (聚(2_乙基_2_噁唑啉)(PEtOX)，Mw50，000)進(jìn)行受控的酸性水解(controlled acidic hydrolysis)，得到聚[2~乙基~2~噁唑啉/乙烯亞胺]共聚物。起始的2-乙基-噁唑啉單元的12%被水解。[0188]該聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]通過(guò)下述兩步法被官能化:首先將甲基琥珀酰氯偶聯(lián)，然后由甲基酯與乙二胺(在無(wú)溶劑的情況下30當(dāng)量)反應(yīng)得到胺-側(cè)鏈活化的聚[2-(乙基/胺基-乙基-胺基-乙基)-2-噁唑啉]共聚物。
[0189]實(shí)施例2
[0190]通過(guò)包括以下步驟的方法制備根據(jù)本發(fā)明的聚噁唑啉聚合物。
[0191]對(duì)Aquazol50 (PEt0X,Mw50, 000)進(jìn)行受控的酸性水解得到聚[2-乙基_2_噁唑啉/乙烯亞胺]共聚物。起始的2-乙基-噁唑啉單元的10%被水解。
[0192]該聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]通過(guò)下述兩步法被官能化:首先將溴乙酸甲酯偶聯(lián)，然后由甲基酯與乙二胺(在無(wú)溶劑的情況下30當(dāng)量)反應(yīng)得到胺-側(cè)鏈活化的聚[(2-乙基-2-噁唑啉)/(氨基-乙基-胺基-甲基)]共聚物。
[0193]實(shí)施例3
[0194]通過(guò)包括以下步驟的方法制備根據(jù)本發(fā)明的聚噁唑啉聚合物。 [0195]對(duì)Aquazol50 (PEt0X,Mw50, 000)進(jìn)行受控的酸性水解得到聚[2-乙基_2_噁唑啉/乙烯亞胺]共聚物。起始的2-乙基-噁唑啉單元的10%被水解。
[0196]該聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]通過(guò)下述兩步法被官能化:首先將甲基丙烯酸酯偶聯(lián)，然后由甲基酯與乙二胺(在無(wú)溶劑的情況下30當(dāng)量)反應(yīng)得到胺-側(cè)鏈活化的聚[(2-乙基-2-噁唑啉)/(氨基-乙基-胺基-甲基)]共聚物。
[0197]實(shí)施例4
[0198]通過(guò)包括以下步驟的方法制備根據(jù)本發(fā)明的聚噁唑啉聚合物。
[0199]按照文獻(xiàn)記載的方法(A.Levy, M.Litt, J.Polym.Sc1.A1968, 6, 1883)制備2-(2-甲氧羰基乙基)-2-噁唑啉，然后通過(guò)陽(yáng)離子開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)得到相應(yīng)的甲酯官能化(methylester functionalized)的聚(2_(2_甲氧擬基乙基)_2_噁唑啉)均聚物。
[0200]將2-(2-甲氧羰基乙基)-2_噁唑啉單體與2-乙基-2-噁唑啉(50% )或2_甲基-2-噁唑啉(50% )進(jìn)行共聚合反應(yīng)得到統(tǒng)計(jì)共聚物(statistical copolymers)。
[0201]通過(guò)甲基酯側(cè)鏈與乙二胺(在無(wú)溶劑的情況下30當(dāng)量)反應(yīng)將這些聚合物官能化，得到胺-側(cè)鏈活化的聚[氨基-乙基-胺基-乙基]共聚物。
[0202]實(shí)施例5
[0203]實(shí)施例4中的聚(2-(2-甲氧羰基乙基)-2_噁唑啉)均聚物通過(guò)在2.5ml的N_boc氨基乙烷胺中溶解0.Sg聚合物的方式與N-boc氨基乙烷胺反應(yīng)，然后在80°C下攪拌23小時(shí)。在⑶Cl3的1H NMR核磁譜圖顯示90%的甲基酯被轉(zhuǎn)換到Boc-氨基乙基酰胺基側(cè)鏈里。該聚合物進(jìn)一步通過(guò)溶解850mg聚合物到30ml 二氯甲烷中，然后將其慢慢的逐滴加到含有乙酸乙酯(0.175mL, 2.98mmol)的HCl溶液中的方式與HCl反應(yīng)。加完后，該溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。1H NMR顯示在1.44ppm處Boc的單峰消失，說(shuō)明成功的形成氨基_乙基酰胺基側(cè)鏈的鹽酸鹽官能化的聚合物。
[0204]實(shí)施例6
[0205]通過(guò)包括以下步驟的方法制備根據(jù)本發(fā)明的聚噁唑啉聚合物。
[0206]通過(guò)在微波照射下(140°C，在乙腈中的濃度為4M單體，甲基對(duì)甲苯磺酸酯作為引發(fā)劑)的活性陽(yáng)離子開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)制備聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEt0x，Mwl0，000，聚合度100)，然后對(duì)PEtOx進(jìn)行受控酸性水解得到聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]共聚物。起始的2-乙基-噁唑啉單元的18%被水解。
[0207]該聚[2-乙基-2-噁唑啉/乙烯亞胺]通過(guò)下述兩步法被官能化:首先將甲基琥珀酰氯偶聯(lián)，得到甲基酯側(cè)鏈官能化的共聚物。紅外光譜圖清晰的在1732cm—1處顯示特征性的甲基酯帶，同時(shí)質(zhì)子核磁共振(1HNMR)譜圖清晰的在3.7ppm處顯示出甲基酯的信號(hào)。
[0208]然后，在密閉的反應(yīng)容器中在70°C下，通過(guò)與大量的各種胺(至少10倍過(guò)量)反應(yīng)，該聚合物被進(jìn)一步的改性，除了肼以肼一水合物的形式加入。通過(guò)在1H-NMR譜圖中顯示的在3.7ppm處的甲基酯峰的消失，表明胺和側(cè)鏈的酰胺取代基成功的偶聯(lián)。而且，由于摻入酰胺側(cè)鏈，當(dāng)在DMS0-d6中進(jìn)行測(cè)量時(shí)，在7和9ppm之間檢測(cè)出新的信號(hào)。此外，通過(guò)尺寸排阻色譜法測(cè)量發(fā)現(xiàn)，與具有重均摩爾質(zhì)量(Mw)為1.78*104、數(shù)均摩爾質(zhì)量(Mn)
為1.67*104以及分散度(D)為1.1的原料聚合物相比，所得到的聚合物顯示了更高的摩爾
質(zhì)量。最后，紅外光譜圖顯示，1732CHT1處的帶消失，而一個(gè)仲酰胺帶(N-H彎曲振動(dòng))在1570-1515CHT1處出現(xiàn)。這些反應(yīng)概況提供在表1中。
[0209]表1
[0210]
【權(quán)利要求】
1.一種聚合物與選自治療部分、靶向部分和診斷部分中至少一個(gè)的活性部分的結(jié)合物，所述聚合物含有由以下式(I)表示的重復(fù)單元:
-[N(R1)-(CHR2)J- (I) 其中，
?R1 為 R3- (CHR4)n-CONH-R5 ； ?R2為選自H和任選取代的Cu烷基；
?R3 為 CH2' CO、C (O) O、C (O) NH 或 C (S) NH ； ?R4為選自H和任選取代的Cu烷基； ?R5為H ;(V5烷基；芳基；或含有選自胺、羥基胺、硫醇、膦、炔、烯、芳基、醛、酮、縮醛、酯、羧酸、碳酸酯、氯甲酸酯、羥基、醚、疊氮、乙烯基砜、馬來(lái)酰亞胺、異氰酸酯、異硫氰酸酯、環(huán)氧化物、鄰吡啶二硫化物、磺酸酯、鹵代乙酰胺、鹵代乙酸、肼和酐的官能團(tuán)的部分； ?m為2或3 ;以及 ?η為1-5 ;或η為O并且R3為CH2。
2.根據(jù)權(quán)利要求 1所述的結(jié)合物，其中，R5為含有胺的部分。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的結(jié)合物，其中，R5表示R6NR7’R7”，其中: ?R6表示共價(jià)鍵或任選取代的Cu亞烷基； ?Rr和R7”各自獨(dú)立地選自H和(V5。
4.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物，其中，所述聚合物的分子量為2000-50000g/mol ο
5.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物，其中，所述式(I)表示的重復(fù)單元占聚合物的至少5mol.%。
6.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物，其中，所述聚合物含有O-SOwt.%的由以下式(X)表示的重復(fù)單元 -[N(Ra)-(CHR2)J- (X) 其中，Ra表示C (O) H、C(O)Rk或Rk，并且Rk表示任選取代的q_22烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基或任選取代的芳基。
7.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物，其中，所述結(jié)合物是由所述活性部分與所述聚合物的R5中的至少一個(gè)官能團(tuán)反應(yīng)獲得。
8.根據(jù)前述任一權(quán)利要求所述的結(jié)合物在治療性處理、預(yù)防性處理或診斷中的應(yīng)用。
9.一種聚合物，該聚合物含有由以下式(I)表示的重復(fù)單元: -[N(R1)-(CHR2)J- (I) 其中:
?R1 為 R3- (CHR4)n-CONH-R5 ； ?R2為選自H和任選取代的Cu烷基；
?R3 為 CH2' CO、C (O) O、C (O) NH 或 C (S) NH ； ?R4為選自H和任選取代的Cu烷基； ?m為2或3 ;以及 ?η為1-2 ;或η為O并且R3為CH2 ;并且其中: ο如果R3為CH2,則R5表示R6NRr R7”，其中:?R6表示共價(jià)鍵或任選取代的Cu亞烷基； ?Rr和R7”各自獨(dú)立地選自H和CV5 ;或 ο否則，R5為H5Ch烷基；芳基；或含有選自胺、羥基胺、硫醇、膦、炔、烯、芳基、醛、酮、縮醛、酯、羧酸、碳酸酯、氯甲酸酯、羥基、醚、疊氮、乙烯基砜、馬來(lái)酰亞胺、異氰酸酯、異硫氰酸酯、環(huán)氧化物、鄰吡啶二硫化物、磺酸酯、鹵代乙酰胺、鹵代乙酸、肼和酐的官能團(tuán)的部分。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的聚合物，其中，R5為含有胺的部分。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的聚合物，其中，R5表示R6NR7’R7”，其中: ?R6表示共價(jià)鍵或任選取代的Cu亞烷基； ?Rr和R7”各自獨(dú)立地選自H和(V5。
12.根據(jù)權(quán)利要求9-11中的任意一項(xiàng)所述的聚合物，其中，所述聚合物的分子量為2000-50000g/molο
13.根據(jù)權(quán)利要求9-12中的任意一項(xiàng)所述的聚合物，其中，所述式(I)表示的重復(fù)單元占聚合物的至少5mol.%。
14.根據(jù)權(quán)利要求9-13中的任意一項(xiàng)所述的聚合物，其中，所述聚合物還含有以下式(Y)表示的重復(fù)單元 -[N(Ra)-(CHR2)J- (Y ) 其中，Ra表示C (O) H、C(O)Rk或Rk，并且Rk表示任選取代的q_22烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基或任選取代的芳基；以及 其中由式⑴表示的重復(fù)單元和由式⑴表示的重復(fù)單元一起占聚合物的至少50wt%。
15.制備權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)定義的或權(quán)利要求9-14中的任意一項(xiàng)所述的聚合物的方法，該方法包括: 籲提供含有以下式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物 -[N(R1)-(CHR2)J- (II) 其中:
-R1 為 R3- (CHR4)n-COOR8 ； -R2、R3、R4、m和η具有與權(quán)利要求1中相同的含義； -R8為選自任選取代的C1J烷基、任選取代的環(huán)烷基、任選取代的芳烷基和任選取代的芳基， ?將所述聚合物與由以下式(III)表示的胺化合物反應(yīng) NH2-R5 (III) 其中: -R5具有與權(quán)利要求1中相同的含義。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，R3為CO或C(O)O,并且其中含有由式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為: 籲水解含有由以下式(IV)表示的重復(fù)單元的聚合物 -[N(CORb)-(CHR2)J- (IV) 以制備含有由以下式(V)表示的水解的重復(fù)單元的聚合物 -[NH-(CHR2)J- (V)籲使含有水解的重復(fù)單元的聚合物與由以下式(VIa)或下式(VIb)表示的酯反應(yīng) C(O)Xj -(CHR4)n-COOR8 (VIa)
C(O)Xj -O- (CHR4)n-COOR8 (VIb) 其中，X’選自Cl、Br、1、0H或0R9，其中R9為選自N-羥基琥珀酰亞胺、對(duì)硝基苯基和五氟苯基的活性基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，R3為CH2、C(O) NH或C (S)NH,并且其中含有由式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為: 籲水解含有由以下式(IV)表示的重復(fù)單元的聚合物 -[N(CORb)-(CHR2)J- (IV) 以制備含有由以下式(V)表示的水解的重復(fù)單元的聚合物 -[NH-(CHR2)J- (V) 籲使含有水解的重復(fù)單元的聚合物與由以下式(Vila)或以下式(VIIb)或以下式(VIIc)或以下式(VIId)表示的酯反應(yīng)CH2 = CR4-COOR8 (Vila)
CHX，，- (CHR4) n-C00R8 (VI lb) 其中，X”選自Cl、Br、I或活化的醇，如三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和硝基苯磺酸酯；
O = C = N-(CHR4)n-COOR8 (VIIc)
S = C = N- (CHR4) n-C00R8 (VIId)。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中，R3為CO，并且其中含有由式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為: ?將由以下式(VIII)表示的2-取代的2-噁唑啉或2-取代的二氫-1，3-嗪進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)
Rc- (CHR4)n-COOR8 (VIII) 其中，Rc表示2-噁唑啉或2- 二氫-1，3-嗪。
19.制備權(quán)利要求1-8中的任意一項(xiàng)定義的或權(quán)利要求9-14中的任意一項(xiàng)所述的聚合物的方法，其中R3為CO，并且其中含有由式(II)表示的重復(fù)單元的聚合物的獲得方式為: ?將由以下式(IX)表示的2-取代的噁唑啉或2-取代的二氫-1，3-嗪進(jìn)行開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)
Rc- (CHR4)n-CONHR5, (IX) 其中，Re表示2-噁唑啉或2-二氫-1，3-嗪，其中R4和η如權(quán)利要求1中所定義，并且其中R5’為權(quán)利要求1中所定義的基團(tuán)R5，所述基團(tuán)R5通過(guò)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，以及?從R5’中移除保護(hù)基團(tuán)。
【文檔編號(hào)】C07D265/08GK104024306SQ201280065864
【公開(kāi)日】2014年9月3日 申請(qǐng)日期:2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月2日
【發(fā)明者】R·胡根布姆 申請(qǐng)人:根特大學(xué)