新穎的膽囊收縮素受體配體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的式(I)的化合物：其中X選自氫、鹵素或取代基，并且R選自氫、鹵素、苯基、芳基，如所說明的，并且Y選自H、羥基，如所說明的，并且R1選自H、甲基、烷基、C1-18直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的飽和的、不飽和的和芳族的烴基，所述芳族基團可以是雜環(huán)的、環(huán)狀的或無環(huán)的并且其可以任選地被烷基、炔氧基羰基、芳基、芐基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基、所述氧基、羰基和氧羰基部分的硫等同物以及氧代取代，如所說明的。本發(fā)明還涉及它們作為CCK受體配體和CCK拮抗劑的用途以及它們的醫(yī)學應(yīng)用。
【專利說明】新穎的膽囊收縮素受體配體

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的5-羥基-5-芳基-吡咯-2-酮類、它們的制備以及它們作為非 肽CCK配體、特別在其藥物制劑中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 膽囊收縮素（CCK)充當抗阿片肽。CCK最初被描述為在胃腸（GI)道的內(nèi)分泌細 胞中發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)激素。某些CCK與參與胃酸和胃蛋白酶分泌的控制的胃泌素共享共同的氨 基酸序列。還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CCK遍布中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)，其中CCK充當很多重要功能的神經(jīng) 遞質(zhì)和/或調(diào)質(zhì)。有多種已知的CCK結(jié)構(gòu)，其根據(jù)CCK包含的氨基酸的數(shù)目來鑒別。例如， CCK-8-僅具有八個氨基酸的天然存在的主要CCK肽是最小的完全活性序列。盡管少量的 CCK-4也已經(jīng)被報告。
[0004] CCK在脊椎動物的生理學和病理學中具有多種功能。藥物和生物技術(shù)已經(jīng)利用 CCK的病理性質(zhì)來開發(fā)阻止這些性質(zhì)以遞送保健和健康的分子。例如，CCK在人胰腺癌細胞 系中的基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的侵襲性和產(chǎn)生中起到重要作用。侵襲的途徑可能與由 CCK調(diào)節(jié)的那些細胞系的MMP-9有關(guān)。
[0005] 胃腸激素 CCK對胃腸道發(fā)揮多種作用，包括生長的調(diào)節(jié)。已經(jīng)報告激素誘發(fā)胰腺 的肥大和增生并且提高動物中化學誘發(fā)的胰腺癌發(fā)生。通過由抑制胰蛋白酶營養(yǎng)素誘發(fā)腸 內(nèi)蛋白酶和膽汁鹽的缺乏來刺激內(nèi)源性CCK分泌，結(jié)合膽汁鹽的藥物或外科手術(shù)干預也能 夠刺激大鼠的生長和腫瘤形成。在人類中，顯示增加胰腺癌風險的因素比如高脂飲食和高 蛋白飲食或胃切除術(shù)對刺激血漿CCK分泌是已知的。已經(jīng)證明CCK的受體在人胰腺癌中， 并且已經(jīng)證明CCK增進胰腺異種移植物生長以及胃癌和膽管癌的生長。
[0006] CCK的作用通過兩種G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR)來調(diào)節(jié)。G蛋白偶聯(lián)受體被稱為A型 和B型，這反映了它們分別在消化道中和在腦中的優(yōu)先定位。最近，這些受體已經(jīng)分別被重 新命名為CCKl和CCK2,盡管關(guān)于本發(fā)明，原始名稱還在下文中被使用。兩種CCK受體亞型 的分子克隆-一個來自大鼠胰腺和人胰腺且一個來自人腦，已經(jīng)證實CCK受體的藥理學分 類。CCKl和CCK2受體在外周神經(jīng)系統(tǒng)中相對于在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的差異性分布不是絕對 的，因為還已經(jīng)示出CCKl受體在包括脊髓的CNS的離散區(qū)域中表達，特別是在靈長類動物 中。
[0007] CCKl受體在腦中的功能知之甚少，然而已知CCK2受體調(diào)節(jié)焦慮、恐慌發(fā)作、飽腹 感和疼痛。因此，CCK受體和胃泌素的拮抗劑已經(jīng)被用于預防和治療CCK-相關(guān)的和/或胃 泌素相關(guān)的紊亂。正如CCK和胃泌素的生物活性有某些重疊，拮抗劑也傾向于對兩種受體 具有親和力。
[0008] 選擇性的CCK受體拮抗劑本身在治療食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的CCK-相關(guān)的紊亂上以及 在加強和延長阿片劑調(diào)節(jié)的鎮(zhèn)痛上是有用的，從而在治療疼痛中具有效用，而選擇性的胃 泌素拮抗劑在調(diào)節(jié)CNS行為（如用于胃腸腫瘤的緩和劑）上以及在治療和預防人和動 物的GI系統(tǒng)的胃泌素相關(guān)的紊亂上是有用的，所述紊亂比如消化性潰瘍、佐-埃綜合征 (Zollinger-Ellison syndrome)、鼻竇G細胞增生和其中降低的胃泌素活性具有治療價值 的其他狀況。而且，因為CCK和胃泌素還對某些腫瘤具有營養(yǎng)效果，所以CCK和胃泌素的拮 抗劑在治療這些腫瘤上是有用的。
[0009] 已經(jīng)報告多種化學種類的CCK-受體拮抗劑。這些包括：吡咯烷酮，其對CCKb受 體顯不良好選擇性（Howbert，JJ 等人；Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993,3,875_880);脈基 乙酰胺，其為對CCKb/胃泌素受體有效和有選擇性的配體（W0 91/113874);脲基苯氧基乙 醜苯胺（Takeda，Y.等人；Chem. Pharm Bull. 1998,46,951_961);脈基甲基氛甲醜基苯麗 (Hagishita，S.;等人，Bioorg. MedChem. 1997,5，1695_1714);和脈基苯并二氣卓衍生物 (Evans，B.E.;等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1986,83,4918-4922)。
[0010] 附圖描述
[0011] CCK B拮抗劑（實施例8)不顯示顯著的曲馬多增強作用。苯乙基-衍生物（實施 例5)具有曲馬多鎮(zhèn)痛效果的4倍的增強作用。對于環(huán)戊基-衍生物（實施例7)觀察到類 似但較小的活性。
[0012] 異丁基衍生物在0. lmg/kg劑量下顯示顯著的抗焦慮效果，其在0. 5mg/kg劑量下 類似于在lmg/kg劑量下的標準的抗焦慮的地西泮。
[0013] 實施例8的異丁基衍生物與標準的抗抑郁藥相比，在10mg/kg劑量下顯示良好的 抗抑郁性質(zhì)。在強迫游泳測試中，〇. 5mg劑量的特特拉姆酸（tetramic acid)具有比標準的 去甲丙咪嗪更大的幅度。
[0014] 本發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明的目的是提供新穎的5-羥基-5-芳基-吡咯-2-酮類衍生物（其優(yōu)選地 充當CCK配體）及其藥物制劑。
[0016] 根據(jù)本發(fā)明，提供式⑴的化合物：

【權(quán)利要求】
1. 一種式⑴的化合物：
其中 X選自氫、鹵素、取代的或未被取代的環(huán)狀部分和雜環(huán)部分、取代的或未被取代的直鏈 或支鏈的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基和所述氧基、所述羰基 和所述氧羰基部分的硫等同物； Y選自H、羥基、烷氧基、硫氧基或同X、R、R1中定義的一樣； R選自氫、鹵素、苯基、取代的苯基、取代的或未被取代的環(huán)狀部分和雜環(huán)部分、取代的 或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷基羰基、烷氧羰基、烯基、烯氧基、烯基羰基、烯 氧羰基、炔基、炔氧基、炔基羰基、炔氧羰基、芳基、芐基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基，和所 述氧基、所述羰基和所述氧羰基部分的硫等同物，或同X、Y、R1中定義的一樣； R1選自H、甲基、芐基、烷基、環(huán)烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基、Ci_18直鏈的、支鏈的或 環(huán)狀的飽和的、不飽和的和芳族的烴基，所述芳族基團可以是雜環(huán)的、環(huán)狀的或無環(huán)的并且 其可以任選地被烷基、烷氧基或鹵素取代；或者R1當與它們連接的N-原子合在一起時可以 形成包含N的飽和的、不飽和的或部分不飽和的環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)包含選自C、N和0的3 至10個環(huán)原子，在所述環(huán)的任何位置處被取代基任選地取代，所述取代基選自：鹵素、取代 的或未被取代的環(huán)狀部分和雜環(huán)部分、取代的或未被取代的直鏈或支鏈的烷基、烷氧基、烷 基撰基、燒氧撰基、稀基、稀氧基、稀基撰基、稀氧撰基、塊基、塊氧基、塊基撰基、塊氧撰基、 芳基、芐基、芳氧基、芳基羰基、芳氧羰基，和所述氧基、所述羰基和所述氧羰基部分的硫等 同物，以及同X、Y、R中定義的一樣的。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述包含烷基的部分為，優(yōu)選地
3. 如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述包含烯基的部分和所述包含炔基的部分 為C2-C18，優(yōu)選地(：2-(：12。
4. 如任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中R1與它們連接的N-原子合在一起形成任 選地取代的吡咯烷基、哌啶基、苯并咪唑基、吡咯基、吡唑基、四氫吡嗪基、二氫吡唑基、吡唑 基、2, 3-二氫-1H-吲哚-1-基、哌嗪-1-基、嗎啉-4-基或吡啶-1-基部分。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中在由R1形成的所述環(huán)系統(tǒng)上的取代基選自Cm烷 基或燒氧基、苯基、節(jié)基、苯基（C2_4)稀基、苯氧基、節(jié)氧基、齒素、氧代和燒氧撰基。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的化合物，其中由R1形成的系統(tǒng)為單取代或雙取代的。
7. 如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中R1獨立地為H、(V6烷基、烯基、炔基、 芐基和環(huán)己基。
8. 如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1中的一個為H、（V6烷基或芐基，并且另一個為 (^6烷基、苯基、芐基或苯基（C2_4)烷基、環(huán)己基、1，3_二氫-3H-吡唑基或嗎啉-4-基。
9. 如任一前述權(quán)利要求所述的化合物，其中X選自H、F、Br、Cl、I和甲基。
10. 如權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物具有以下式中的一個：
〇
11. 在權(quán)利要求1至10中任一項所述的化合物作為CCK受體配體和/或作為CCK拮抗 劑的用途。
12. 如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述化合物為選擇性的CCK1、CCK2或混合的CCK 配體。
13. -種方法，所述方法通過施用治療有效量的如權(quán)利要求1至12中任一項所述的化 合物治療受CCK-相關(guān)的狀況折磨的哺乳動物或預防處于CCK-相關(guān)的狀況的危險的哺乳動 物。
14. 權(quán)利要求1至11中任一項所述的化合物在制備用于治療或預防CCK-相關(guān)的狀況 的藥物中的用途。
15. 如前述權(quán)利要求所述的方法，其中所述CCK-相關(guān)的狀況為GI紊亂、由CCK與多巴 胺的相互作用引起的CNS紊亂、其他CNS紊亂；腫瘤紊亂、食欲調(diào)節(jié)系統(tǒng)的紊亂；佐-埃綜合 征；鼻竇G細胞增生；或疼痛。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法或用途，其中所述GI紊亂選自腸易激綜合癥、胃食管 反流疾病或潰瘍、胰或胃分泌過量、急性胰腺炎或運動紊亂；所述CNS紊亂選自精神抑制紊 舌U遲發(fā)性運動障礙、帕金森氏病、精神病或抽動穢語綜合癥，所述其他CNS紊亂選自焦慮 紊亂和恐慌紊亂，且所述腫瘤紊亂選自小細胞腺癌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞與神經(jīng) 元細胞的原發(fā)性腫瘤。
17. 作為CCK拮抗劑并且由其他藥理機制支持的這些新穎化合物防范應(yīng)激相關(guān)的老 化。
18. 化合物增強SE/NE再攝取抑制劑的鎮(zhèn)痛效果的用途。
19. 這些劑增強阿片劑的鎮(zhèn)痛效果的用途。
【文檔編號】C07D207/38GK104411683SQ201280074410
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2012年7月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月2日
【發(fā)明者】帕丁賈瑞薩拉卡爾·那努·艾朱薩?！ぐ屠? 普緹·拉特曼 申請人:平博維斯伯生命科學有限公司