作為pad4抑制劑的2-(氮雜吲哚-2-基)苯并咪唑的制作方法
【專利摘要】式(I)的化合物，其中；R1是氫或C1-6烷基；R2是氫、C1-6烷基、全鹵代甲基C0-5烷基-O-或C1-6烷氧基；R3是氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基；R4是氫、C1-6烷基、全鹵代甲基C1-6烷基；或未被取代的C3-6環(huán)烷基C1-6烷基；A是C-R5或N；B是C-R6或N；D是C-R7或N；前提條件是，A、B和D中的至少一個是N；R5是氫或C1-6烷基；R6是氫或C1-6烷基；R7是氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基或羥基；R8是氫或C1-6烷基，前提條件是，R4和R8中的一個是氫；R9是氫或羥基；R10是氫或C1-6烷基；及其鹽是PAD4抑制劑，且可用于治療多種病癥，例如類風濕性關節(jié)炎、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌癥、囊性纖維化、哮喘、皮膚型紅斑狼瘡和銀屑病。
【專利說明】作為PAD4抑制劑的2-(氮雜吲哚-2-基）苯并咪唑

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及作為PAD4抑制劑的某些新化合物、它們的制備方法、包含所述化合物 的藥物組合物、以及所述化合物或所述組合物在治療多種病癥中的用途。抑制PAD4的化合 物可用于治療多種病癥，例如類風濕性關節(jié)炎、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌 癥、囊性纖維化、哮喘、皮膚型紅斑狼瘡和銀屑病。

【背景技術】
[0002] PAD4是肽基精氨酸脫亞氨基酶（PAD)家族的一個成員，該家族的酶能夠催化肽序 列內(nèi)的精氨酸瓜氨酸化為瓜氨酸。PAD4在體外和在體內(nèi)負責多種蛋白的脫亞氨基或瓜氨酸 化，在多種疾病中具有不同功能應答的后果CZofle1S 7；凡 , Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 12(5), (2009),份似7)。示例疾病的例子包括類風濕性關節(jié) 炎、對發(fā)病機制具有嗜中性粒細胞性貢獻的疾?。ɡ缪苎住⑾到y(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結 腸炎）以及腫瘤學指征。PAD4抑制劑還可以通過表觀遺傳機制作為人疾病的工具和治療劑 而具有較寬適用性。
[0003] PAD4的抑制劑可以對類風濕性關節(jié)炎（RA)具有效用。RA是影響大約1%的人口 的自身免疫疾病你況 攀yl , Immunol. Rev., 233(1) (2010), 34-54)〇它的特征在于導致骨和軟骨的虛弱性破壞的關節(jié)炎癥。在許多群體研究中已經(jīng)提示PAD4 多態(tài)性和對RA的易感性之間的弱遺傳關聯(lián)，盡管是不一致的Grodi Z 攀yL Ann. Rheum. Dis., 70, (2011), 弘?_幻5)。已經(jīng)在滑膜組織中檢測到PAD4 (與家族成員 PAD2 -起），在此處它負責多種關節(jié)蛋白的脫亞氨基。推測該過程會導致對RA關節(jié)中的瓜 氨酸化的底物(諸如纖維蛋白原、波形蛋白和膠原）的耐受性的破壞和對所述底物的免疫應 答的開始。這些抗-瓜氨酸化的蛋白抗體（ACPA)會促進疾病發(fā)病機制，且也可以用作RA 的診斷試驗（例如商購可得的CCP2或環(huán)狀瓜氨酸化的蛋白2試驗）。另外，增加的瓜氨酸 化也可以通過它的直接影響幾種關節(jié)和炎癥介質（例如纖維蛋白原、抗凝血酶、多種趨化 因子）的功能的能力而給疾病發(fā)病機制提供額外的直接貢獻。在RA患者的較小子集中，可 以測量抗-PAD4抗體，并且所述抗體可以與所述疾病的更侵蝕形式的相關聯(lián)。
[0004] PAD4抑制劑也可以用于降低多種疾病中的病理性嗜中性粒細胞活性。研究提示， 嗜中性粒細胞細胞外Trap (NET)形成（一種先天性防御機制，通過該機制，嗜中性粒細胞 能夠固定和殺死病原體）的過程與組蛋白瓜氨酸化有關，且在PAD4敲除的小鼠中是缺乏 的（Afedi I. J. Immunol., 180, (2008), 1895-1902和 Li P. J. Exp. Med., 207(9), (2010), 幼。因此，PAD4抑制劑可以對這樣的 疾病具有適用性：其中組織中的NET形成促成局部損傷和疾病病理學。這樣的疾病包括、 但不限于：小血管血管炎{Kessenbrock K.攀yl, Nat. Med., 15(6), (2009), 似似幻、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（你 A. 攀yl, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(21), (2010), 9813-981m Villanueva E_ 攀yl , J. Immunol., 187(1), (2011), ^友-公人潰瘍性結腸炎 A 攀yl, Pathol. Int., 61(5), (2011),之貨?-"、囊性纖維化、哮喘必mrii R. , J- Allergy Clin. Immunol., 127(5), (2011), 7J?仰-幻、深靜脈血栓形成的/cAs T1.攀yl , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107(36), (2010), 入牙周炎（K/認or L 攀yl, Ultrastructural Pathol.，34⑴，(2010),激-即入胺毒癥 51/?. 攀yl , Nat. Med., 13(4), (2007), 463-9)、戰(zhàn)尾炎（Brinkmann V.攀yl , Science, 303, (2004), 25^-幻和中風。另外，有證據(jù)表明，NET可以促成影響皮膚 的疾病中的病理學，例如在皮膚型紅斑狼瘡（KzVhzwera凡 ^A, J. Immunol., 187(1), (2011), 5激-公」和銀屑?。╖i/? A.M. ^A, J. Immunol., 187(1), (2011),你 U如）中，所以PAD4抑制劑當通過全身或皮膚途徑施用時可以表現(xiàn)出治療 NET皮膚疾病的益處。PAD4抑制劑可以影響嗜中性粒細胞內(nèi)的其它功能，且對嗜中性粒細 胞性疾病具有更寬的適用性。
[0005] 研究已經(jīng)證實了工具PAD抑制劑（例如氯-脒）在許多疾病的動物模型中的效 力，所述模型包括膠原誘導的關節(jié)炎OiBis K C , J. Immunol., 186(7), (2011), 、硫酸葡聚糖鈉（DSS)誘導的實驗性結腸炎A A 藥乂， Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol.，300(6), (2011), 似沙-6--)、脊髓修復 fZa/?職 5：攀乂，Dev. Biol., 355(2), (2011), 好-74和實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE)。DSS結腸炎報告也證實，氯-脒會在體外和 在體內(nèi)驅動炎癥細胞的細胞凋亡，從而提示，PAD4抑制劑可以更一般地在泛發(fā)的炎性疾病 中是有效的。
[0006] PAD4抑制劑也可以用于治療癌癥（汾ad. JZ. 等人，Cell. Mol. Life Sci., 68(4), (2011), 7你-7屬。已經(jīng)在眾多癌癥中證實了 PAD4的過表達（C&郵' Z ^A, BMC Cancer, 9, (2009), 必)。以下觀察結果已經(jīng)提示PAD4抑制劑的 抗增殖作用：PAD4在p53-靶基因（諸如p21，其牽涉細胞周期停滯和細胞凋亡的誘導）的 啟動子處將組蛋白中的精氨酸殘基瓜氨酸化（Zi A Mol. Cell Biol., 28(15), (2008), 4745-475S)。
[0007] 前述PAD4在將組蛋白中的精氨酸殘基脫亞氨基中的作用，可以指示PAD4在基因 表達的表現(xiàn)遺傳調節(jié)中的作用。PAD4是被觀察到停留在細胞核以及細胞質中的主要PAD家 族成員。PAD4可以充當組蛋白脫甲基亞氨基酶（demethyliminase)以及脫亞氨基酶的早 期證據(jù)是矛盾的和未經(jīng)證實的。但是，它可以間接地通過可利用的精氨酸殘基的耗竭(通過 轉化成瓜氨酸)而減少組蛋白精氨酸甲基化（和因此減少與該標記有關的表現(xiàn)遺傳調節(jié)）。 因此，PAD4抑制劑可以在其它疾病場合中用作用于影響多種靶基因的表達的表現(xiàn)遺傳工具 或治療劑。通過這樣的機制，PAD4抑制劑也可以在控制干細胞中的瓜氨酸化水平方面是有 效的，且因此可以在治療上影響不同干細胞(包括、但不限于，胚胎干細胞、神經(jīng)干細胞、造 血干細胞和癌癥干細胞）的多能性狀態(tài)和分化潛力。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明涉及式（I)的化合物及其鹽：

【權利要求】
1. 式（I)的化合物或其鹽：
其中； R1是氫或Cη烷基； R2是氫、Cη烷基、全鹵代甲基Cμ烷基-O-或Cη烷氧基； R3是氫、C^烷基或C^烷氧基C^烷基； &是氫*、ci_6燒基、齒代甲基Ci_6燒基；或未被取代的C3_6環(huán)燒基Ci_6燒基； A是 〇-1?5或N; B是 01?6或N; D是0&或N; 前提條件是，A、B和D中的至少一個是N; R5是氫或Cη烷基； R6是氫或Cη烷基； R7是氫*、Ci_6燒基、Ci_6燒氧基或輕基； R8是氫或Cη烷基，前提條件是，R4和R8中的一個是氫； R9是氫或羥基。
2. 根據(jù)權利要求1所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R1是氫。
3. 根據(jù)權利要求1或權利要求2所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R2是氫或Cη烷 氧基。
4. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中馬是Cη烷基。
5. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中&是Cη烷基、 未被取代的C3_6環(huán)燒基Ci_6燒基或全齒代甲基Ci_6燒基。
6. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R5是氫。
7. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R6是氫。
8. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R7是氫、Cη烷 氧基或輕基。
9. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R7是氫。
10. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R8是氫。
11. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中R9是氫。
12. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中馬是羥基。
13. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中Rltl是氫。
14. 根據(jù)前述權利要求中的任一項所述的式（I)的化合物或其鹽，其中Rltl是羥基。
15. 選自由以下成員組成的列表的式（I)的化合物或其鹽： 1-{[2-(1-乙基-IH-吡咯并[3, 2-c]吡啶-2-基）-1-甲基-IH-苯并咪唑-5-基]羰 基}-3-哌啶胺； (功-(3-氨基哌啶-1-基）（2- (1-乙基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基）-1-甲 基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； ⑶-(3-氨基哌啶-1-基）（2- (1-乙基-IH-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基）-1-甲 基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (功-(3-氨基哌陡-1-基）（1-甲基_2_ (1- (2,2,2-二氟乙基）-IH-批咯并[2,3_b]批 啶-2-基）-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (功-(3_氨基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-2-基）-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； ⑶-(3-氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-5-甲氧基-IH-吡咯并[2,3-b]吡 啶-2-基）-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； ⑶-(3-氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-5-甲氧基-IH-吡咯并[2,3-c]吡 啶-2-基）-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； 2-(5-{[(3功-3-氨基-1-哌啶基]羰基}-1-甲基-1片苯并咪唑-2-基）-1-乙 基-1片吡咯并[2,3-況吡啶-5-醇； (功-(3_氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基）-7-甲氧 基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (功-(3_氨基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 啶-2-基）-7-甲氧基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； U)-(3-氨基哌啶-1-基）（7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2,2,2-三氟乙基）-IH-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基）-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (3-氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-IH-吡咯并[2,3-b]批啶-2-基）-1-甲基-IH-苯 并[d]咪唑-5-基）甲酮； (功-(3-氨基哌啶-1-基）（2- (1-乙基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基）-1-甲 基-7-(三氟甲氧基）-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； U)-(3-氨基哌啶-1-基）（7-甲氧基-1-甲基-2-(1-新戊基-IH-吡咯并[2,3-b]批 啶-2-基）-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (U)-3_氨基哌啶-1-基）（7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2-甲基丁基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基）-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮；和 (功-(3_氨基哌啶-1-基）（7-甲氧基-2-(1-(2-甲氧基-2-甲基丙基）-1Η-吡咯并 [2,3-b]吡啶-2-基）-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； 及其鹽。
16.選自由以下成員組成的列表的式（I)的化合物： ((35；4功-3-氨基-4-羥基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-IH-吡咯并[2,3-b]吡 啶-2-基）-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； ((35；4功-3-氨基-4-羥基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-IH-吡咯并[2,3-b]吡 啶-2-基）-7-甲氧基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (功-(3_氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-IH-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基）-7-甲氧 基-1-(2-甲氧基乙基）-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (5)-(3-氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基）-7-甲氧 基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (功-(3-氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基）-1-異丁 基-7-甲氧基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； U)-(3-氨基哌啶-1-基）（2-(1-異丁基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基）-7-甲氧 基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； ((2^55)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-2-基）-7-甲氧基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮；和 ((2^55)-5-氨基-2-甲基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-2-基）-7-甲氧基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； 及其鹽。
17. 選自由以下成員組成的列表的式（I)的化合物： (R)-(3_氨基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-2-基）-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (R)-(3_氨基哌啶-1-基）（2-(1-乙基-IH-吡咯并[2, 3-b]吡啶-2-基）-7-甲氧 基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (R)-(3_氨基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-1Η-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-2-基）-7-甲氧基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； (R)-(3-氨基哌啶-1-基）（7-甲氧基-1-甲基-2-(1-(2, 2, 2-三氟乙基）-IH-吡咯并 [2, 3-b]吡啶-2-基）-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮；和 ((35； 4功-3-氨基-4-羥基哌啶-1-基）（2-(1-(環(huán)丙基甲基）-IH-吡咯并[2, 3-b]吡 啶-2-基）-7-甲氧基-1-甲基-IH-苯并[d]咪唑-5-基）甲酮； 及其鹽。
18. 作為藥學上可接受的鹽的根據(jù)權利要求1-17中的任一項所述的式（I)的化合物。
19. 一種治療類風濕性關節(jié)炎、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌癥、囊性纖 維化、哮喘、皮膚型紅斑狼瘡或銀屑病的方法，所述方法包括：給有此需要的人受試者施用 治療有效量的如在權利要求1-17中的任一項中定義的式（I)的化合物或其藥學上可接受 的鹽。
20. 用在治療中的如在權利要求1-17中的任一項中定義的式（I)的化合物或其藥學 上可接受的鹽。
21. 用于治療類風濕性關節(jié)炎、血管炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、潰瘍性結腸炎、癌癥、囊性纖 維化、哮喘、皮膚型紅斑狼瘡或銀屑病的如在權利要求1-17中的任一項中定義的式（I)的 化合物或其藥學上可接受的鹽。
22. -種藥物組合物，其包含如在權利要求1-17中的任一項中定義的式（I)的化合物 或其藥學上可接受的鹽和一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
【文檔編號】C07D471/04GK104470919SQ201280074868
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2012年7月26日 優(yōu)先權日:2012年7月26日
【發(fā)明者】J. 阿特金森 S., D. 巴克爾 M., 坎普貝爾 M., 戴洛 H., 杜奧爾特 C., S. 加頓 N., 利德爾 J., J. 舍帕爾德 R., L. 沃爾克 A., 韋拉威 C., M. 威爾遜 D. 申請人:葛蘭素集團有限公司