一種多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，以重氮，烷氧酰胺，芳胺，鄰丙烯酸酯苯甲醛，叔丁醇鉀為原料，手性磷酸，酸添加劑，對傘花烴二氯化釕為催化劑，以有機溶劑為溶劑，以分子篩為吸水劑，經過反應后，除去溶劑得到粗產物，經柱層析，得到高非對映選擇性高光學純度的四氫異喹啉衍生物純產品。本發(fā)明合成方法的原料簡單易得，操作簡單安全，具有高原子經濟性，高收率，高選擇性的優(yōu)勢。
【專利說明】一種多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法
【技術領域】
[0001]本 發(fā)明屬于藥物合成化學【技術領域】，涉及一種多取代四氫異喹啉衍生物的制備方法。
【背景技術】
[0002]多取代四氫異喹啉是許多天然產物的重要中間體骨架結構，在天然產物Ecteinascidin-743, Cyanocycline A, Bioxalomycin β 2, (-)-Lemonomycin 以及(-)-Cribrostatin4中都具有類似的高度取代的四氫異喹啉結構片段。(Org.Lett.2003，2095-2098 ；J.0rg.Chem.2011,5283-5294 ；J.Am.Chem.Soc.2007,15460-25461 ；J.Am.Chem.Soc.2003，15000-15001 ； J.Am.Chem.Soc.1986，2478-2479 ；Angew.Chem.1nt.Ed.2007，1517-1520)。傳統(tǒng)的多取代四氫異喹啉衍生物的化學合成方法有通過喹啉和手性氨基酸多步驟合成多取代的四氫異喹啉或者通過復雜的環(huán)化反應構建四氫異喹啉環(huán)(Eur.J.0rg.Chem.2005,663-672 ；Chem.Eur.J.2011,4905-4913)。上述傳統(tǒng)的合成多取代四氫異喹啉衍生物的方法存在很大的局限性:不僅需要先構建復雜的前體化合物也需要多步驟合成，操作繁瑣，反應條件苛刻，底物適用性較窄，產物結構不夠多樣性等缺點。至今還沒有一種通用的合成高非對映選擇高光學純度的多取代四氫異喹啉衍生物的通用方法。

【發(fā)明內容】

[0003]本發(fā)明的目的是公開一種原料價廉易得，操作簡單，選擇性好，底物實用性廣的一步法制備出如通式(II)所表示的一系列多取代四氫異喹啉衍生物的方法。本發(fā)明合成的高非對映選擇性高光學純度的多取代四氫異喹啉衍生物是重要的化工和醫(yī)藥中間體。
[0004]為了達到上述目的，本發(fā)明的方法是用重氮化合物，烷氧酰胺，芳胺，鄰丙烯酸酯苯甲醛，叔丁醇鉀為原料，手性磷酸，酸添加劑，對傘花烴二氯化釕為催化劑，實現(xiàn)了高非對映選擇性高光學純度合成多取代四氫異喹啉衍生物。
[0005]本發(fā)明提供一種如式(II)所示的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，以重氮、烷氧酰胺、芳胺、鄰丙烯酸酯苯甲醛、叔丁醇鉀為原料，以手性磷酸、酸添加劑、對傘花烴二氯化釕為催化劑；以有機溶劑為溶劑，以4A分子篩為吸水劑，經過反應后，除去溶劑，得到粗產物；經柱層析，得到所述多取代四氫異喹啉衍生物。
[0006]多取代四氫異喹啉衍生物的通式如結構式(II)所示:
【權利要求】
1.一種如式(II)所示的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮、烷氧酰胺、芳胺、鄰丙烯酸酯苯甲醛、叔丁醇鉀為原料，以手性磷酸、酸添加劑、對傘花烴二氯化釕為催化劑；以有機溶劑為溶劑，以4A分子篩為吸水劑，經反應后，除去溶劑得到粗產物，經柱層析，得到所述多取代四氫異喹啉衍生物；
2.如權利要求1所述的取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述重氮:烷氧酰胺:芳胺:鄰丙烯酸酯苯甲醛:叔丁醇鉀:手性磷酸:酸添加劑:對傘花烴二氯化釕的比例為 2.0: 2.0: 1.2: 1.5: 2.5: 0.05: 0.05: 0.01-1.0: 1.0: 0.8: 0.8: 1.0:0.1: 0.5: 0.5。
3.如權利要求1所述的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述鄰丙烯酸酯苯甲醛包括(E)-甲基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯、(E)-乙基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯和(E)-芐基-3-(2-甲酰苯基)丙烯酸酯。
4.如權利要求1所述的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述重氮溶液是將重氮溶解于有機溶劑中形成，用于溶解重氮的所述有機溶劑的量為25-30ml/mmol鄰丙烯酸酯苯甲醛；所述重氮是芳基重氮乙酸酯。
5.如權利要求1所述的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述吸水劑4A分子篩的加入量為2-5g/mmol鄰丙烯酸酯苯甲醛。
6.如權利要求1所述的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑是氯代烷烴、甲苯或二甲苯，所述有機溶劑的加入量為25-30ml/mmol鄰丙烯酸酯苯甲醛。
7.如權利要求1所述的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述柱層析采用體積比為乙酸乙酯:石油醚=1: 10~1: 5的溶液進行。
8.如權利要求1所述的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述烷氧酰胺是氨基甲酸芐酯；所述芳胺是對溴苯胺，對氟苯胺，對氯苯胺，對碘苯胺，對甲基苯胺或間甲基苯胺；所述酸添加劑是L-酒石酸，L-扁桃酸或L-樟腦磺酸。
9.如權利要求1所述的多取代四氫異喹啉衍生物的合成方法，其特征在于，所述手性磷酸包括R型和S型，其結構式如式(I)所示，
【文檔編號】C07D217/26GK103910676SQ201310001172
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年1月4日 優(yōu)先權日:2013年1月4日
【發(fā)明者】胡文浩, 馬曉初, 江俊, 郭震球, 史滔達 申請人:華東師范大學