噻唑烷衍生物、其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及抗糖尿病的藥物領(lǐng)域,提供了具有式（Ⅰ）結(jié)構(gòu)的噻唑烷衍生物或其藥學上可接受的鹽，R1、R2、R3、R4、R5、R6，的定義見說明書。本發(fā)明還提供了這些衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法、藥物組合物及作為有效成分在制備治療糖尿病藥物方面的用途。（Ⅰ）
【專利說明】噻唑烷衍生物、其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，更確切地說，是涉及一類經(jīng)化學合成的噻唑烷衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法、藥物組合物及作為有效成分在制備治療糖尿病藥物方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著人口老齡化問題日益嚴重，糖尿病已成為嚴重影響人們健康和生命的大敵。
[0003]糖尿病是一種常見的慢性病，據(jù)國際糖尿病聯(lián)合會預(yù)測，2010年全世界糖尿病患病率約為6.4%(約2.85億患者)，預(yù)計到2030年，糖尿病患病人數(shù)將升至4.38億。中國現(xiàn)有糖尿病患者約3980萬，預(yù)計到2025年將會達5930萬，其中90%為2型糖尿病患者，目前中國2型糖尿病患者居全球之首，中國2型糖尿病藥物市場將在2014年達到25億美元。隨著生活水平的不斷提高，兒童中的發(fā)病率也有升高的趨勢。糖尿病具有治愈難、費用高的特點，素有“富貴病”之稱。[0004]目前用于治療糖尿病的藥物主要有胰島素及胰島素類似物、雙胍類、磺酰脲類、非磺酰脲類胰島素促泌劑(瑞格列奈和那格列奈)、噻唑烷二酮類、α -葡萄糖苷酶抑制劑以及胰淀素類似物(普蘭林肽)等。以上藥物僅在一定范圍內(nèi)有效，不能有效控制糖尿病的發(fā)展，而且耐受性有限和/或有不同程度的不良反應(yīng)，如:單藥治療很難使患者血糖達標、葡萄糖耐受不良、低血糖癥、體重增加、乳酸中毒和水腫等。
[0005]在對糖尿病病理生理機制的研究和認識中，發(fā)現(xiàn)胰高血糖素樣肽(glucagon-1 ikepeptide 1，GLP-1)在調(diào)節(jié)血糖方面起著重要的作用，在此基礎(chǔ)上開發(fā)的二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制劑的作用特點與傳統(tǒng)降糖藥不同，為糖尿病患者控制血糖提供了新的選擇。DPP-1V抑制劑的出現(xiàn)，克服了傳統(tǒng)胰島素制劑不能很好模擬胰島素生理分泌和依從性差的缺點，為有效控制血糖提供了更多的選擇。長期應(yīng)用DPP-1V抑制劑還能增加胰島B細胞的數(shù)量，能很好地預(yù)防2型糖尿病的進行性發(fā)展，甚至完全治愈糖尿病。因此，DPP-1V抑制劑在治療糖尿病方面將會有更廣泛和深入的研究，并以其獨特的作用機理及良好的耐受性成為近年來醫(yī)藥界研發(fā)的熱點和重點。
[0006]該類藥物具有較好的安全性和耐受性，但有一定的不良反應(yīng)，如西格列汀有上呼吸道感染、鼻咽炎、頭痛、惡心、腹瀉、腹痛等，上市后還出現(xiàn)過血管性水腫、皮疹、蕁麻疹、皮膚血管炎、剝脫性皮膚損害等過敏反應(yīng)、肝酶升高、尿路感染、鼻漏、咳嗽、呼吸困難、乏力以及胰腺炎等。維格列汀有頭痛、眩暈、惡心、咳嗽、鼻咽炎、高血壓惡化等。沙格列汀也有上呼吸道感染、頭痛、鼻咽炎、尿路感染等。所以，尋找新化學結(jié)構(gòu)的DPP-1V抑制劑是國內(nèi)外研究的熱點。
[0007]本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了新型的DPP-1V抑制劑，這些化合物為進一步發(fā)現(xiàn)用于治療糖尿病的，特別是非胰島素依賴型糖尿病的治療藥物帶來希望。

【發(fā)明內(nèi)容】
[0008]本發(fā)明的一個目的在于，公開了噻唑烷衍生物或其藥學上可接受的鹽。
[0009]本發(fā)明的另一個目的在于，公開了噻唑烷衍生物或其藥學上可接受鹽的合成方法。
[0010]本發(fā)明的再一個目的在于，公開了以噻唑烷衍生物或其藥學上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物。
[0011]本發(fā)明還有一個目的在于，公開了噻唑烷衍生物或其藥學上可接受的鹽作為降糖藥物方面的應(yīng)用，用于制備治療糖尿病藥物方面的用途。
[0012]本發(fā)明涉及通式(I )結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽:
【權(quán)利要求】
1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學上可接受的鹽，

2.如權(quán)利要求1中所述的式I結(jié)構(gòu)的化合物，具有代表性的化合物為: N- (1-氧代-2- (2- 二氟環(huán)丙氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物I)， N- (1-氧代-2- (1-腈基環(huán)丙氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物2), N- (1-氧代-2-環(huán)戊氨基)乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物3)，N- (1-氧代-2- ((Is, 2s)-(+)-2-芐氧基環(huán)戊氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物4)， N- (1-氧代-2- ((IR，2R)-(-)-2-芐氧基環(huán)戊氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物5)，N- (1-氧代-2-(反-4-羥基環(huán)己氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物6)，N- (1-氧代-2- (4-叔丁基環(huán)己氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物7), N- (1-氧代-2- ((ls，2s)_ (+)-2-芐氧基環(huán)己氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物8)，N- (1-氧代-2- ((IR，2R)-(-)-2-芐氧基環(huán)己氨基))乙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物9)，N- (1-氧代-2- (2-二氟環(huán)丙氨基))乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮(化合物10) ,N- (1-氧代-2-環(huán)戊氨基))乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮(化合物11 ),N-(1-氧代-2-( (Is, 2s)- (+) -2-芐氧基環(huán)戊氨基))乙基_2_ (4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮(化合物12)，N- (1-氧代-2- ((IR, 2R)- (-) -2-芐氧基環(huán)戊氨基))乙基-2-(4-溴苯基)-2-甲基噻唑基-4-酮(化合物13)，N- (1-氧代-3- (1-腈基環(huán)丙氨基))丙基-2-甲氧羰基噻唑烷(化合14)，N- (1-氧代-3- ((Is, 2s)- (+) -2-芐氧基環(huán)戊氨基))丙基-2-甲氧羰基噻唑烷(化合15)，N- (1-氧代-3-( (ls，2s)-(+)-2-芐氧基環(huán)己氨基))丙基-2-甲氧羰基噻唑烷(化合16)，N- (1-氧代-3- (1-羧基環(huán)己氨基))丙基-2-甲氧羰基噻唑烷(化合17)，N- (1-氧代-2- (2-二氟環(huán)丙氨基))丙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物18)，N- (1-氧代-2- ((ls，2s)-(+)-2-芐氧基環(huán)戊氨基))丙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物19)，N- (1-氧代-2- ((IR，2R)-(-)-2-芐氧基環(huán)己氨基)))丙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物20)，N- (1-氧代-2-(環(huán)己氨基))丙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物21)，N- (1-氧代-2- (4-叔丁基環(huán)己氨基))丙基-2-硝基亞甲基噻唑烷(化合物22)，N- (1-氧代-2- ((IR，2R)-(+)-2-芐氧基環(huán)戊氨基))丙基-2-甲基噻唑烷(化合物23)，N- (1-氧代-2- ((ls，2s )-(+)-2-芐氧基環(huán)己氨基))丙基-2-甲基噻唑烷(化合物24)，N- (1-氧代-2-環(huán)己氨基)丙基-2-甲氧羰基噻唑烷(化合物25)，N- (1-氧代-2- (4-叔丁基環(huán)己氨基))丙基-4-L-甲氧羰基噻唑烷(化合物26)。
3.如權(quán)利要求1，2中所述式I結(jié)構(gòu)的化合物藥學上可接受的鹽，是指與有機酸、無機酸反應(yīng)生成的鹽；生成的堿金屬鹽，堿土金屬鹽。
4.如權(quán)利要求1，2中所述式I結(jié)構(gòu)的化合物的制備方法，按如下反應(yīng)路線進行: a.噻唑烷在堿性條件下，與鹵代酰鹵反應(yīng)，生成中間體3; b.生成中間體3在堿性條件下，與取代環(huán)烷基氨反應(yīng)，生成式I結(jié)構(gòu)的化合物；
5.一種具有降糖作用的組合物，它包含治療有效量的權(quán)利要求1-3的式I化合物或其藥學上可接受的鹽及一種或多種藥用賦形劑。
6.權(quán)利要求5所述的藥物組合物，包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑。
7.權(quán)利要求1-3中式I化合物或其藥學上可接受的鹽在用于制備降糖藥物方面的應(yīng)用。
【文檔編號】C07D277/10GK103910692SQ201310002359
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2013年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月6日
【發(fā)明者】嚴潔, 李軒 申請人:天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司