一種氨曲南的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氨曲南化合物的制備方法，操作步驟為：（1）將式化合物（Ⅰ）與式（Ⅱ）化合物用有機(jī)溶劑溶解混合，在室溫條件下加入堿，攪拌反應(yīng)完全后，冷卻至-20~10℃，滴加三氟乙酸，攪拌，過(guò)濾，干燥濾餅，得到化合物（Ⅲ）；（2）將化合物（Ⅲ）溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷卻至-20~10℃滴加鹽酸，攪拌，再加入乙酸乙酯，攪拌，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥，得式（Ⅳ）所示的氨曲南化合物。本發(fā)明提供的氨曲南化合物的制備方法，相比于現(xiàn)有技術(shù)，原料來(lái)源穩(wěn)定，價(jià)格較低，成本低；反應(yīng)周期短，操作簡(jiǎn)便；收率高；三廢少，降低環(huán)境污染；純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】一種氨曲南的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥化工【技術(shù)領(lǐng)域】，具體的說(shuō)，涉及一種氨曲南化合物的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]氨曲南是一種單環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素，由美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司(BMS)研制開(kāi)發(fā)。臨床用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染，如:尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染等。亦用于治療醫(yī)院內(nèi)感染中的上述類型感染(如免疫缺陷病人的醫(yī)院內(nèi)感染)。該化合物在美國(guó)專利US4775670中公開(kāi)，其化學(xué)名稱為:[3S-[3a (Ζ)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(l-羧酸-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]一4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸，分子式為:C13H17N5O8S2，分子量為:437.44，結(jié)構(gòu)式如下所示:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種式(IV)所示氨曲南化合物的制備方法，包括下述步驟: (1)將式(I)所示(S) -3-氨基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸與式(II)所示(Z) -2-氨基_a-[ (1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯用有機(jī)溶劑溶解混合，在室溫條件下加入堿，攪拌反應(yīng)完全后，冷卻至-2(Tl(TC，滴加三氟乙酸，攪拌，過(guò)濾，干燥濾餅，得到式(III)所示[3S- [3 a (Z)，4 β ] ] -3- [ [ (2_氨基_4_噻唑基)-[(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙?；鵠氨基]一4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸； (2)將式(III)所不[3S-[3a (Z), 4 β ] ] -3_[ [ (2_ 氨基 ~4~ 噻唑基)-[(1-叔丁氧擬基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]一4_甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷卻至-2(T10°C滴加鹽酸，攪拌，再加入乙酸乙酯，攪拌，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥，得式(IV)所示的氨曲南化合物，任選地，將所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶；任選地，將所得氨曲南再在C1-C4的烷醇/水混合溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶； 其中，式(I )、式(II)、式(ΠΙ)和式(IV)化合物的結(jié)構(gòu)式如下:

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中(Z)-2-氨基-a-[ (1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯與(S) -3-氨基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸投料的摩爾比為1.0~1.5:1，最優(yōu)選地，為1.1:1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)所述的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、碳酸鉀，優(yōu)選地，為三乙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)所述的有機(jī)溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、丙酮、異丙醇、叔丁醇，最優(yōu)選地，為丙酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，有機(jī)溶劑與式(I)化合物的投料比為50~.150:1 (V/m)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(1)中，三氟乙酸與式(I)的摩爾比為.1.0 ~3.0:1 ο
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)所述鹽酸的濃度為0.5-2.5mol/L,優(yōu)選地，為2.0~2.5mol/L，其加入量為式(III)化合物的2~3倍(V/m);所述甲酸與鹽酸投料的體積比為1.5~3.0:1，優(yōu)選地，為1.75~2.25:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟(2)所述的C1-C4的烷醇/水混合溶劑選自20-95體積％的甲醇/水、45-95體積％的乙醇/水、異丙醇，優(yōu)選地，為85-95體積％的乙醇/水混合溶劑。
9.在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，優(yōu)選地，本發(fā)明提供的一種氨曲南化合物的制備方法，包括如下操作步驟: (1)將式(I)所示(S) -3-氨基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸與式(II)所示(Z) -2-氨基_a-[ (1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基亞胺基-4-噻唑基乙酸苯并噻唑硫酚酯按照摩爾比1.1:1的投料比投入反應(yīng)瓶，以100倍(V/m)的丙酮溶解，在室溫條件下加入1.1當(dāng)量的三乙胺，攪拌2.5小時(shí)后，冷卻至(TC，滴加三氟乙酸，再攪拌1.5小時(shí)，過(guò)濾，干燥濾餅，得到式(III)所示[3S-[3a (Ζ)，4β]]-3-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(l-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]一4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸； (2)將式(III)所不[3S-[3a (Z), 4 β ] ] -3_[ [ (2_ 氨基 ~4~ 噻唑基)-[(1-叔丁氧擬基-1-甲基乙氧基)亞胺基]-乙酰基]氨基]一4_甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸溶于甲酸中，加入苯甲醚，冷卻至0°C后滴加2.5mol/L的鹽酸，完畢后升至室溫，攪拌2小時(shí)，再加入乙酸乙酯，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，干燥，得式(IV)所示的氨曲南化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1和9所述的制備方法，優(yōu)選地，將粗品氨曲南加入到去離子水中，加熱攪拌溶解，加入活性炭吸附，過(guò)濾，冷卻，加入30%的乙醇/水混合溶劑，降溫至5~10°C，攪拌，析出固體，過(guò)濾，無(wú)水乙醇洗滌，干燥，得氨曲南化合物精制品。
【文檔編號(hào)】C07D417/12GK103910721SQ201310003600
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2013年1月6日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月6日
【發(fā)明者】蔣晨, 洪榮川, 郭子維 申請(qǐng)人:重慶福安藥業(yè)(集團(tuán))股份有限公司, 重慶福安藥業(yè)集團(tuán)慶余堂制藥有限公司