專利名稱：一種羅替戈汀的制備新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種羅替戈汀的制備新工藝。
背景技術(shù)：
帕金森病(Parkinson disease, PD)又稱為震顫麻痹，是錐體外系功能紊亂引起的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，主要病因是位于中腦部位“黑質(zhì)”中的細(xì)胞發(fā)生病理性改變后，多巴胺的合成減少，抑制乙酰膽堿的功能降低，乙酰膽堿的興奮作用相對(duì)增強(qiáng)，兩者失衡的結(jié)果便出現(xiàn)了“震顫麻痹”。該病典型的癥狀為靜止震顫、肌肉僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)反射受損，嚴(yán)重患者伴有記憶障礙和癡呆等癥狀。目前我國(guó)有近200萬(wàn)例ro患者，年齡高于65歲的男性占1.7%，女性占1.6%。羅替戈汀化學(xué)名為(-)_⑶-2_[N-丙基-N-[2_(2-噻吩)乙基]氨基]_5_羥基-1，2，3，4-四氫萘，分子式C19H25NOS,分子量315. 48。羅替戈汀由德國(guó)施瓦茨公司(Schwarz Biosciences)研制,用于早期繼發(fā)性帕金森病和晚期帕金森病的輔助治療,商品名為Neupro，美國(guó)FDA于2007年5月批準(zhǔn)其上市。Neupro是首個(gè)用于治療帕金森氏綜合癥的透皮貼片，也是第一個(gè)經(jīng)皮24 h持續(xù)釋藥的非雙氫麥角堿類多巴胺激動(dòng)藥，其藥效已經(jīng)得到證實(shí)。 目前文獻(xiàn)公開的制備羅替戈汀的方法如下
方法一 US4968837A公開了一種方法，5-甲氧基-2-四氫萘酮和正丙胺氫化得到2-0V-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘，然后經(jīng)過(guò)拆分后得到的單一體S-2-0V-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘，單一體和噻吩乙酸反應(yīng)得到酰胺，酰胺再經(jīng)過(guò)硼烷還原得到目標(biāo)產(chǎn)物羅替戈汀。該方法要用到高壓加氫，具有比較大的危險(xiǎn)性，不利于安全生產(chǎn)，具體路線如下所示。
權(quán)利要求
1.一種羅替戈汀K-)-(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-5_羥基-1，2，3，4-四氫萘}的制備新工藝，其特征在于包括以下四個(gè)步驟 (I)以2-氨基-5-甲氧基四氫萘為原料，用L-酒石酸拆分得到(S) -2-氨基-5-甲氧基四氫萘(II)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羅替戈汀的制備新工藝，其特征在于，所述的反應(yīng)(I)中2-氨基-5-甲氧基四氫萘和L-酒石酸的的摩爾比為1: (1. O 1. 5)，優(yōu)選1:1.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羅替戈汀的制備新工藝，其特征在于，所述的反應(yīng)(I)中產(chǎn)物的結(jié)晶溫度為-10 20°C，其中優(yōu)選O 10°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羅替戈汀的制備新工藝，其特征在于，所述的反應(yīng)(2)使用的催化劑為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙胺、吡啶等。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羅替戈汀的制備新工藝，其特征在于，所述的反應(yīng)(2)的反應(yīng)溫度為O 30°C，其中優(yōu)選10 20°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羅替戈汀的制備新工藝，其特征在于，所述的反應(yīng)(3)使用的催化劑為無(wú)水碳酸鉀，無(wú)水碳酸鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羅替戈汀的制備新工藝，其特征在于，所述的反應(yīng)(3)使用的溶劑為DMF、DMSO、丙酮、N-甲基吡咯烷酮，反應(yīng)溫度為60 100°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種羅替戈汀的制備新工藝，其特征在于，所述的反應(yīng)(4)中反應(yīng)的原料化合物(IV)和氫溴酸的摩爾比為1:(5 10)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以2-胺基-5-甲氧基四氫萘為原料制備羅替戈汀的新工藝，經(jīng)過(guò)L-酒石酸拆分得到(S)-2-氨基-5-甲氧基四氫萘(Ⅱ)，(Ⅱ)與溴丙烷反應(yīng)得到(S)-2-(N-正丙基)胺基-5-甲氧基四氫萘(Ⅲ)，(Ⅲ)與2-(2-溴乙基)噻吩反應(yīng)得到(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-5-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘}(Ⅳ)，(Ⅳ)在氫溴酸的作用下脫去甲基，得到目標(biāo)產(chǎn)物羅替戈汀(-)-(S)-2-[N-丙基-N-[2-(2-噻吩)乙基]氨基]-5-羥基-1,2,3,4-四氫萘}(I)，純度高于99%。本發(fā)明工藝合成路線簡(jiǎn)單，操作簡(jiǎn)便，收率高，易于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D333/20GK103058985SQ20131001399
公開日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2013年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月15日
發(fā)明者王克柳, 王美海 申請(qǐng)人:山東魯北藥業(yè)有限公司