專利名稱：以3,4-二羥基苯甲酸為前驅體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種以3，4-二羥基苯甲酸為前驅體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法。
背景技術：
1894年，德國E.Fischer基于“分子間選擇性作用”的思想提出了 “鎖一鑰匙”模型，即是現(xiàn)代超分子科學理論的雛形。1937年，德國K.L.Wolf等創(chuàng)造了 “超分子” 一詞，用以描述分子締合而形成的高度有序的實體，從普遍意義上講，任何分子的集合都存在相互作用，所以人們常常將物質(zhì)聚集態(tài)這一結構層次稱為“超分子”。直到1978年，法國的J.M.Lehn教授基于傳統(tǒng)的植根于有機化學中的主客體體系研究才最終提出了 “超分子化學”的完整概念。超分子化學是研究分子間相互作用締結而形成的復雜有序并且具有特定結構和功能的分子聚集體的科學，它是“超越分子范疇的化學”而這種分子聚集體簡稱超分子。所以，超分子化學的基礎是分子間非共價鍵相互作用，通過研究多個不同種分子間非共價鍵相互作用形成的功能體系的科學。超分子化學具有以下顯著特征:a.形成超分子化合物的強結合力是不同分子間弱相互作用力疊加和協(xié)同的結果，是多種作用力的綜合表現(xiàn)；b.不同分子自組裝而成的超分子化合物顯示出與原自組裝分子完全不同的新功能。而通過分子間弱相互作用的協(xié)同作用進行的分子識別和超分子自組裝是超分子化學研究的核心部分。晶體工程學將超分子化學的原理和方法應用于晶體的設計與生長，通過分子識別和自組裝過程的共同作用，得到結構可調(diào)控，具有特定物化性質(zhì)的新晶體。運用晶體工程學的理論設計藥物共晶的途徑是可行的，利用晶體工程學的原理通過藥物活性成分與其它共晶前軀體通過氫鍵連接形成新的晶體。以晶體形式存在的藥物活性成分(API)，傳統(tǒng)上一直局限于鹽、多晶形和溶劑化物(包括水合物)。從知識產(chǎn)權和生物利用度上來說，API本身有很高的利用價值，其中結構和組成成分是最重要的組成部分。英國劍橋結構數(shù)據(jù)庫(CSD)是關于分子設計和材料設計的物質(zhì)結構微觀信息的主要來源。藥物晶型研究和藥物固態(tài)表征在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。一方面，不同晶型的同一藥物，在穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度等生物化學性質(zhì)方面可能會有顯著差異，從而影響藥物的療效。如果沒有很好的評估選擇最佳的藥物晶型進行研發(fā)，可能會在臨床后期產(chǎn)生晶型的變化，從而導致藥物上市的延期而產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟損失。對于制藥公司來說，如何研發(fā)出藥物的新晶型從而能夠打破原創(chuàng)藥公司對晶型的專利保護，提早將仿制藥推向市場，是近年來一個至關重要的問題，將直接影響到仿制藥和原料藥公司的市場和國際競爭力。藥物晶型研究與藥物的固態(tài)表征在歐美制藥界已經(jīng)是比較成熟并深受重視的領域， 但在國內(nèi)制藥界尚屬起步階段。吡拉西坦是一種腦代謝改善藥，屬于Y -氨基丁酸的環(huán)形衍生物，用于治療腦血管病和周圍血管病，具有激活、保護、修復神經(jīng)細胞的作用，可改善癡呆者的認知能力，但對重度癡呆者無效。有抗物理因素、化學因素所致的腦功能損傷的作用。能促進腦內(nèi)ATP，可促進乙酰膽堿合成并能增強神經(jīng)興奮的傳導，具有促進腦內(nèi)代謝作用?？梢詫褂晌锢硪蛩?、化學因素所致的腦功能損傷。對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用?？梢栽鰪娪洃?，提高學習能力。據(jù)報道，吡拉西坦的水溶性乙基類似物是一個廣譜的抗癲癇藥物，對成年人的部分癲癇發(fā)作有輔助治療作用。吡拉西坦對許多其它疾病可能有治療作用，如急性局部缺血、失語、海洛因成癮、亨廷頓舞蹈病、巴金森病、雷諾綜合征、鐮形細胞性貧血和眩暈。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以3，4- 二羥基苯甲酸為前驅體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法，并對其晶體結構進行測試，對其性能進行表征。本發(fā)明選用原料藥吡拉西坦作為藥物活性成分(API)，選用前驅體為3，4-二羥基苯甲酸，從而得到一種新型結構的藥物共晶。該藥物共晶的結構簡單概括如下:三個3，4- 二羥基苯甲酸分子和一個吡拉西坦分子通過氫鍵結合而成吡拉西坦藥物共晶的基本結構單元，吡拉西坦分子中氨基上的N原子作為氫鍵給予體分別與兩個3，4- 二羥基苯甲酸分子中羧酸上的一個O原子形成氫鍵，其中一個3，4- 二羥基苯甲酸分子中羧酸上的另外一個O原子作為氫鍵的給與體與吡拉西坦分子中酰胺基團上的O原子形成氫鍵，第三個3，4- 二羥基苯甲酸分子中4-羥基上的O原子作為氫鍵給與體與吡拉西坦分子中羰基上的O原子形成氫鍵。本發(fā)明制備得到的吡拉西坦藥物共晶的空間群為單斜晶系，其軸長a=14.169
14.569，b=5.523 5.923，c=17.383 17.783，軸角 α =90.00，β =109.58 109.98，Y =90.00。XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6.23。 7.23。，13.40。 14.20。，14.73。 15.33。, 18.12° ~ 19.12° ,24.50° ~ 25.30° ,26.70° ~ 27.40°。吡拉西坦藥物共晶熱重曲線(空氣氛圍測試條件)，在153° C 358° C開始失重90 95%，然后在450° C 500° C完全分解。發(fā)明中用到的藥物活性成分(A`PI)為吡拉西坦，化學名稱為2- (2-氧代-吡咯烷-1-基)乙酰胺，分子式為C6HltlN2O2，其結構式如a所示。發(fā)明中用到的共晶前軀體(cocrystal former)為3，4- 二輕基苯甲酸，分子式為C7H6O4,其結構式如b所不。
OH
OY
成
f%I
ab本發(fā)明所述的吡拉西坦藥物共晶的制備方法是溶劑室溫揮發(fā)法，由于所選用的有機溶劑的沸點相對較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出來。其步驟如下:(I)將 0.13 0.15mmol 批拉西坦、0.18 0.20mmol 3，4-二輕基苯甲酸、4 5mL甲醇一并放入反應容器中，在密閉條件下置于攪拌器上攪拌I 3h，讓吡拉西坦與3，4-二羥基苯甲酸充分的反應，此時溶液的顏色為無色；(2)用錫箔紙封住反應容器口，用針扎幾個小孔，靜置揮發(fā)5 7天后，反應容器中析出無色透明塊狀晶體，即吡拉西坦藥物共晶。本發(fā)明中檢測藥物共晶結構及性能的儀器如下:1、共晶結構由布魯克Apex II CCD X-射線單晶衍射儀測定，全稱BrukerSMART-APEX CCD Diffractometer2、X-Ray DIFFRACTOMETER 日本島津公司生產(chǎn)，型號為 XRD-6000，Cu-Ka (λ=1.54056Α)，管電壓 40kV，管電流 30mA，掃描速度 8° /min3,SIMULTANEOUS DTA-TG APPARATUS,日本島津公司，型號 DTG-60 的熱失重(TGA)和差熱分析儀(DTA)，本發(fā)明采用空氣氣氛，升溫速率為10° C/min。本發(fā)明制備的藥物共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥治療腦功能損傷病人的神經(jīng)細胞修復的特性，并在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。


圖1:吡拉西坦藥物共晶結構單元示意圖；如圖所示，三個3，4- 二羥基苯甲酸分子I和一個吡拉西坦分子2通過氫鍵結合而成，其中吡拉西坦分子中氨基上的N原子作為氫鍵給予體分別與兩個3，4-二羥基苯甲酸分子中羧酸上的一個O原子形成氫鍵，其中一個3，4- 二羥基苯甲酸分子中羧酸上的另外一個O原子作為氫鍵的給與體與吡拉西坦分子中酰胺基團上的O原子形成氫鍵，第三個3，4- 二羥基苯甲酸分子中4-羥基上的O原子作為氫鍵給與體與吡拉西坦分子中羰基上的O原子形成氫鍵；該藥物共晶的空間群為單斜晶系，其晶胞參數(shù)如下:軸長a=14.369，b=5.723，c=17.583，軸角 α =90.00, β =109.78, y =90.0O0圖2:吡拉西坦藥物共晶的XRD譜圖與模擬得到的晶體XRD譜圖；如圖所示，從合成的該共晶的X-射線衍射譜峰(曲線I)中可以看出在6.93°、13.85。,15.13° ,18.52° ,25.10° ,27.10°出現(xiàn)一系列特征峰。這些特征峰與根據(jù)晶體結構數(shù)據(jù)并通過Materials Studio軟件所模擬出來的藥物共晶的特征峰(曲線2)是相符的。圖3:吡拉西坦藥物共晶的熱重譜圖；該圖是在空氣氛圍測試條件下，吡拉西坦藥物共晶熱重曲線:在153° C 358° C開始失重90 95%，然后在450° C 500° C完全分解。
具體實施例方式
發(fā)明中使用的反應容器為透明玻璃小瓶，為外國進口，容量20ml，具有很強的密封性，并在120° C以下溫度可保持其密閉性良好。下面應用實施例對本發(fā)明作進一步的闡述，吡拉西坦和3，4- 二羥基苯甲酸共晶制備的實驗具體過程如下:實施例1:使用吡拉西坦和3，4- 二羥基苯甲酸合成共晶:稱量:
反應物按吡拉西坦20.0Omg和3，4_ 二羥基苯甲酸30.0Omg投料。用分析天平準確稱取20.0Omg吡拉西坦和30.00mg3, 4- 二羥基苯甲酸，加入到透明玻璃小瓶中。原料藥的溶解:用5ml移液管準確量取5ml甲醇于20ml透明玻璃小瓶中，在攪拌器上攪拌lh，使固體全部溶解，溶液變?yōu)闊o色澄清液。溶劑室溫揮發(fā)熱法:待固體完全溶解后，取出攪拌子，用錫箔紙封住瓶口，用針扎幾個小孔，靜置揮發(fā)。約6天后，瓶里析出無 色透明塊狀晶體，即吡拉西坦藥物共晶。
權利要求
1.一種以3，4-二羥基苯甲酸為前驅體的吡拉西坦藥物共晶，其特征在于:該藥物共晶是以吡拉西坦為藥物活性成分，以3，4-二羥基苯甲酸為前驅體，其空間群為單斜晶系，三個3，4- 二羥基苯甲酸分子(I)和一個吡拉西坦分子(2)通過氫鍵結合而成吡拉西坦藥物共晶的基本結構單元，吡拉西坦分子中氨基上的N原子作為氫鍵給予體分別與兩個3，4- 二羥基苯甲酸分子中羧酸上的一個O原子形成氫鍵，其中一個3，4- 二羥基苯甲酸分子中羧酸上的另外一個O原子作為氫鍵的給與體與吡拉西坦分子中酰胺基團上的O原子形成氫鍵，第三個3，4- 二羥基苯甲酸分子中4-羥基上的O原子作為氫鍵給與體與吡拉西坦分子中羰基上的 O 原子形成氫鍵；其軸長 a=14.169 14.569，b=5.523 5.923，c=17.383 17.783，軸角 α =90.00，β =109.58 109.98，Y =90.00 ；XRD 譜特征峰值出現(xiàn)在 6.23。 7.23。，13.40° 14.20° ,14.73° 15.33° ,18.12° 19.12° ,24.50° 25.30°。
2.權利要求1所述的一種以3，4-二羥基苯甲酸為前驅體的吡拉西坦藥物共晶的制備方法，其步驟如下: (1)將0.13 0.15mmol批拉西坦、0.18 0.20mmol3, 4- 二輕基苯甲酸、4 5mL甲醇一并放入反應容器中，在密閉條件下置于攪拌器上攪拌I 3h，讓吡拉西坦與3，4-二羥基苯甲酸充分的反應； (2)用錫箔紙封住反應容器口，用針扎幾個小孔，靜置揮發(fā)5 7天后，反應容器中析出無色透明塊狀晶體， 即吡拉西坦藥物共晶。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物共晶技術領域，具體涉及一種以3,4-二羥基苯甲酸為前驅體的吡拉西坦藥物共晶及其制備方法。該藥物共晶的空間群為單斜晶系，三個3,4-二羥基苯甲酸分子(1)和一個吡拉西坦分子(2)通過氫鍵結合而成吡拉西坦藥物共晶的基本結構單元。本發(fā)明藥物共晶制備過程中所選的溶劑為甲醇，采用方法為溶劑室溫揮發(fā)法，由于所選用的有機溶劑的沸點相對較低，故在溶劑揮發(fā)的過程中即有晶體析出來。本發(fā)明制備的藥物共晶在繼承了傳統(tǒng)原料藥治療腦功能損傷病人的神經(jīng)細胞修復的特性，并在其溶解性、穩(wěn)定性和生物利用度上都有了明顯的改觀。
文檔編號C07C65/03GK103073477SQ201310028310
公開日2013年5月1日 申請日期2013年1月24日 優(yōu)先權日2013年1月24日
發(fā)明者羅亞楠, 張婷, 蘇紅敏 申請人:吉林三善恩科技開發(fā)有限公司