酰胺類化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了酰胺類化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明提供了一種如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體。本發(fā)明的酰胺類化合物有降低血液中膽固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促進(jìn)膽汁分泌，降低膽汁中膽固醇的含量，增加膽汁酸的含量，防治膽石癥的效果。
【專利說(shuō)明】酰胺類化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及酰胺類化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病是當(dāng)前危害人類生命和健康最嚴(yán)重的病癥，是中老年人的常見(jiàn)病和 多發(fā)病。在許多國(guó)家是發(fā)病率和死亡率的首位。動(dòng)脈粥樣硬化是許多心腦血管疾病的基礎(chǔ)， 大量的實(shí)驗(yàn)和臨床資料證明動(dòng)脈粥樣硬化和血脂代謝的異常密切相關(guān)。因此，調(diào)血脂藥物 成為當(dāng)前新藥研究的重要領(lǐng)域。
[0003] 通過(guò)前瞻性、隨即和對(duì)照的臨床研究，已經(jīng)證明一些他汀類藥物可以減少動(dòng)脈粥 樣硬化和冠心病的發(fā)生，降低了冠心病所致的死亡率，降低了心肌梗死的發(fā)生率。而且進(jìn)一 步證明降至藥物的治療可以減少粥樣硬化斑塊內(nèi)脂質(zhì)的含量。加固纖維脂而穩(wěn)定斑塊，減 少斑塊破裂而引發(fā)的心肌梗死和腦梗死等等嚴(yán)重事件。此外，調(diào)血脂藥還可恢復(fù)受損血管 內(nèi)皮細(xì)胞的功能，加強(qiáng)纖溶性和防止血栓形成，并且延緩人的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展和消退 已形成的斑塊。因此，積極使用調(diào)血脂藥物治療是減輕動(dòng)脈粥樣硬化和減少冠心病的發(fā)生 的重要措施。
[0004]目前臨床和常用的調(diào)節(jié)血脂的藥物品種較多，例如HMG-CoA還原酶抑制劑類，苯 氧芳酸類，離子交換樹(shù)脂或膽酸螯合劑，煙酸類以及其他調(diào)血脂類藥物。其中他汀類藥物 (即HMG-CoA還原酶抑制劑類）尤為引人注意。
[0005] 他汀類藥物是膽固醇合成酶的抑制劑。HMG-CoA在HMG-CoA還原酶的作用下轉(zhuǎn)變 為甲氧龍酸，他汀類藥為化學(xué)結(jié)構(gòu)的開(kāi)放酸部分與HMG-CoA相似，它可競(jìng)爭(zhēng)性抑制甲氧龍 酸的形成，從而降低了膽固醇的合成，因而可以降低血液中膽固醇和低密度脂蛋白（LDL-C) 水平，進(jìn)一步的臨床研究證明，冠心病患者即使血清中膽固醇和低密度脂蛋白的水平不很 高或正常，他汀類藥物同樣可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展和減少冠心病的嚴(yán)重 臨床事件。但是他汀類藥物長(zhǎng)期服用除了有上腹不適等消化系統(tǒng)癥狀外，相當(dāng)部分病人會(huì) 產(chǎn)生肝功能損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，肌肉疼痛，肌酸激酶升高。
[0006] 因此，客觀上存在繼續(xù)開(kāi)發(fā)效果好、副作用小的新型降脂藥的需要。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是為了克服現(xiàn)有降血脂藥物效果差，長(zhǎng)期服用副作用 大等缺陷而提供了一種酰胺類化合物、其制備方法、藥物組合物及應(yīng)用。本發(fā)明的酰胺類化 合物有降低血液中膽固醇、低密度脂蛋白的作用，并且有促進(jìn)膽汁分泌，降低膽汁中膽固醇 的含量，增加膽汁酸的含量，防治膽石癥的效果。
[0008] 本發(fā)明提供了一種如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、 代謝前體或其藥物前體，
[0009]

【權(quán)利要求】
1. 一種如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥 物前體，
其中，Rp R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立的為氫、羥基、鹵素、氰基、Ci-Q的烷基磺?；?、C「C 6 的烷基、Ci-Q的烷氧基、c3-c1(l的環(huán)烷基或c5-c1(l的芳基； R6和R7各自獨(dú)立的為Ci-C；的烷基、Ci-C；的烷氧基或c3-c 6的環(huán)烷基； 和R12各自獨(dú)立的為氫、羥基、鹵素、氰基、&-(；的烷基磺?；?、羧基、&-(； 的烷基、的烷氧基、c3-c1(l的環(huán)烷基或c5-c1(l的芳基；R 8中所述的Ci-C；的烷基可以進(jìn) 一步被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基所取代的烷基、CfC6的烷氧基、c 5-c1(l的芳基、 氨基與母體相連的芳酰胺基和被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C5-C 1(l的芳基；A為氧、硫或氮；m為 0、1、2或3 ;n為0、1、2、3、4或5 ;但是排除下列情況： 當(dāng)R3為羥基時(shí)，R1(l >
當(dāng)馬為羥基時(shí)：R8和Rn同時(shí)為甲基，或馬和'同時(shí)為甲基； 當(dāng)馬或&為羥基時(shí)：R9和Rn同時(shí)為甲基； 當(dāng)馬為羥基，馬或&為甲基，RjPRn中的一個(gè)為甲基時(shí)，RjPRn中的另一個(gè)為氯； 當(dāng)R3為羥基，R2或R4為甲基，R9和R 12中的一個(gè)為甲基時(shí)，R9和R12中的另一個(gè)為氯； 當(dāng)R3為羥基，R2或R4為甲基，R8和R 12中的一個(gè)為甲基時(shí)，R1(l為甲氧基； 當(dāng)R3為羥基，R2或R4為甲基，R8和R 12中的一個(gè)為甲氧基時(shí)，R1(l為甲基； 當(dāng)馬和&中的一個(gè)為甲基，另外一個(gè)為羥基時(shí)：R8和Rn同時(shí)為甲基；或馬和心同時(shí) 為甲基。
2. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、 代謝前體或其藥物前體，其特征在于：&、R 2、R3、R4和R5各自獨(dú)立的為氫、羥基、鹵素、Q-C； 的烷基或CfC 6的烷氧基； R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨(dú)立的為氫、羥基、齒素、羧基、的烷基、CrQ的烷氧基、 C3-C1(l的環(huán)烷基或C5-C1Q的芳基；A為氧；m為0、1或2;n為0、1、2或3。
3. 如權(quán)利要求2所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、 代謝前體或其藥物前體，其特征在于：1^、1? 2、1?3、1?4和馬各自獨(dú)立的為氫、輕基或鹵素；R6和 R7各自獨(dú)立的為Q-C；的烷基； R8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨(dú)立的為氫、齒素、羧基、C rC6的烷基、CrC6的烷氧基、C3-C 1Q 的環(huán)烷基或C5-C1Q的芳基；m為1 ;n為0或3。
4. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、 代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的&、R 2、R3、R4和R5各自獨(dú)立的為 鹵素時(shí)，所述的鹵素為氟、氯或溴。
5. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、 代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的&、R 2、R3、R4和R5各自獨(dú)立的為 的烷基時(shí)，所述的Q-C；的烷基為的烷基。
6. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、 代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的&、R 2、R3、R4和R5各自獨(dú)立的為 CrQ的烷氧基時(shí)，所述的的烷氧基為的烷氧基。
7. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、 代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 6和R7各自獨(dú)立的為的烷 基時(shí)，所述的Ci_C4的燒基為甲基、乙基、丙基或異丙基。
8. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、 代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨(dú)立的 為鹵素時(shí)，所述的鹵素為氟、氯或溴。
9. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、 代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨(dú)立的 為的烷基時(shí)，所述的Q-C；的烷基為的烷基。
10. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的 鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的烷基，所述的取代基為CfC6的烷基時(shí)，所述的的烷基為CfC 4的烷基。
11. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的 鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的烷氧基，所述的取代基為CfC6的烷氧基時(shí)，所述的q-c;的烷氧基為q-c;的烷 氧基。
12. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的 鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的烷基，所述的取代基為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C5-C 1(l的芳基時(shí)，所述的被一個(gè) 或多個(gè)鹵素取代的c5-c1(l的芳基為被一個(gè)鹵素取代的苯基。
13. 如權(quán)利要求1?3任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的 鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取 代基取代的烷基，所述的取代基為氨基與母體相連的芳酰胺基時(shí)，所述的氨基與母體相連 的芳酰胺基為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C 5-C1(l的芳酰胺基。
14. 如權(quán)利要求5所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、 代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的&、R 2、R3、R4和R5各自獨(dú)立的為的烷 基時(shí)，所述的Ci_C 4的燒基為甲基、乙基、丙基或異丙基。
15. 如權(quán)利要求6所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、 代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的&、R 2、R3、R4和R5各自獨(dú)立的為的烷 氧基時(shí)，所述的Ci_C 4的燒氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基。
16. 如權(quán)利要求9所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、 代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8、R9、R1(l、Rn和R12各自獨(dú)立的為的 燒基時(shí)，所述的Ci_C 4的燒基為甲基、乙基、丙基或異丙基。
17. 如權(quán)利要求10所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn) 物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的 燒基，所述的取代基為Ci_C4的燒基時(shí)，所述的Ci_C 4的燒基為甲基、乙基、丙基或異丙基。
18. 如權(quán)利要求11所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn) 物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的 燒基，所述的取代基為Ci_C4的燒氧基時(shí)，所述的Ci_C 4的燒氧基為甲氧基、乙氧基或丙氧基。
19. 如權(quán)利要求12所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn) 物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述的取 代基為被一個(gè)鹵素取代的苯基時(shí)，所述的被一個(gè)鹵素取代的苯基為對(duì)氯苯基。
20. 如權(quán)利要求13所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn) 物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的 烷基，所述的取代基為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的C5-C 1(l的芳酰胺基時(shí)，所述的被一個(gè)或多個(gè) 鹵素取代的C5-C1(l的芳酰胺基為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯甲酰胺基。
21. 如權(quán)利要求20所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn) 物、代謝前體或其藥物前體，其特征在于：當(dāng)所述的R 8為進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的 烷基，所述的取代基為被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的苯甲酰胺基時(shí)，所述的被一個(gè)或多個(gè)鹵素 取代的苯甲酰胺基為
22. 如權(quán)利要求1所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、 代謝前體或其藥物前體，其特征在于：所述的如式1所示的酰胺類化合物為如下所示任一 化合物：

23.如權(quán)利要求1?22任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物的制備方法，其特征 在于：所述的制備方法為方法1或方法2 : 方法1 :在溶劑中，在縮合劑的作用下將如式2所示的胺與如式3所示的羧酸進(jìn)行縮合 反應(yīng)，得到酰胺類化合物1即可；
方法2 :在溶劑中，將如式2所示的胺與如式4所示的酰鹵進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到酰胺類 化合物1即可；
其中，X為氯或溴。
24. 如權(quán)利要求23所述的如式1所示的酰胺類化合物的制備方法，其特征在于：方法 2中所述的化合物4通過(guò)下述方法制備：在溶劑中，將如式3所示的羧酸與鹵化試劑進(jìn)行反 應(yīng)，得到化合物4 ;
再按照權(quán)利要求23所述的方法制備酰胺類化合物1即可。
25. 如權(quán)利要求1?24任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué)上可接受的 鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，在制備調(diào)節(jié)血脂、預(yù)防和/或治療膽結(jié)石的藥物中 的應(yīng)用。
26. -種藥物組合物，其含有1?25任一項(xiàng)所述的如式1所示的酰胺類化合物、其藥學(xué) 上可接受的鹽、代謝產(chǎn)物、代謝前體或其藥物前體，及其藥學(xué)上可接受的一種或多種賦形劑 和/或稀釋劑。
27. 如權(quán)利要求26所述的藥物組合物在制備調(diào)節(jié)血脂、預(yù)防和/或治療膽結(jié)石的藥物 中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07C235/06GK104292120SQ201310034055
【公開(kāi)日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年1月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月29日
【發(fā)明者】于振鵬, 張瑱, 王國(guó)平, 肖璘, 劉珉宇, 潘綿立, 劉全海 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)研究總院