沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途。該化合物1或其鹽的制備方法，包括如下步驟：溶劑中，在還原劑和有機(jī)酸的作用下，將所述中間體化合物2進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間體化合物1或其鹽；反應(yīng)溫度為-15℃~45℃；其中，所述還原劑為堿金屬的硼氫化物。該化合物2的制備方法，包括如下步驟：在惰性氣體的保護(hù)下，溶劑中，在有機(jī)酸的作用下，將化合物B與化合物F進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明還公開了所述中間體化合物或其鹽用于制備沙格列汀的用途。本發(fā)明沙格列汀中間體易于制備，操作簡(jiǎn)便，條件溫和，陳本較低，對(duì)于環(huán)境友好，能夠滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。
【專利說明】沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種沙格列汀中間體、其鹽、其制備方法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002]沙格列汀是一種高效的二肽基肽酶-4 (Dipeptidyl P印tidase4，DPP-4)抑制劑，通過選擇性抑制DPP-4,可以升高內(nèi)源性胰高血糖素樣肽-1 (Glucagon-like Peptide-1,GLP-1)和葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide, GIP)水平,從而起到調(diào)節(jié)血糖的作用。該藥物的工藝研究具有重要意義。N-叔丁氧羰基_(3-羥基-1-金剛烷基)-D-甘氨酸化合物是合成沙格列汀的關(guān)鍵中間體，參照文獻(xiàn)Preparation of Saxagliptin, a Novel DPP-1V Inhibitor (Organic Process Research&Development2009, 13，1169 - 1176)可以制備得到沙格列汀，路線如下:
[0003]
【權(quán)利要求】
1.一種沙格列汀中間體化合物I或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2 ；
2.如權(quán)利要求1所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2，其特征在于:所述鹵代苯基中，鹵素為氟、氯、溴或碘。
3.如權(quán)利要求1所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2，其特征在于:當(dāng)R1為乙基時(shí)，R2為氫。
4.如權(quán)利要求1所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2，其特征在于:所述沙格列汀中間體化合物I的鹽為其鹽酸鹽或其硫酸鹽。
5.—種如權(quán)利要求f 4任一項(xiàng)所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其包括如下步驟:溶劑中，在還原劑和有機(jī)酸的作用下，將所述中間體化合物2進(jìn)行還原反應(yīng)，得到中間體化合物I或其鹽即可；反應(yīng)溫度為_15°C~45°C ；
6.如權(quán)利要求5所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述制備方法包括如下步驟:將中間體化合物2與溶劑混合得溶液，在_15~45°C下，加入還原劑后，再在此溫度下與有機(jī)酸混合，進(jìn)行還原反應(yīng)即可；所述溶劑為乙酸乙酯、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、乙腈、甲苯和丙酮中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求5所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述堿金屬的硼氫化物為硼氫化鈉和/或硼氫化鉀；所述堿金屬的硼氫化物的摩爾量為化合物2的0.6^8倍。
8.如權(quán)利要求5所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述有機(jī)酸為醋酸和/或甲磺酸；所述有機(jī)酸的摩爾量為化合物2的f 30倍。
9.如權(quán)利要求5所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述反應(yīng)溫度為-10°C~20°C。
10.如權(quán)利要求5所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述還原反應(yīng)結(jié)束后，還通過后處理過程進(jìn)一步純化產(chǎn)物；所述后處理過程包括如下步驟:除去反應(yīng)體系的溶劑，在pH=8、下萃取，分出有機(jī)層，在25飛5 °C下，調(diào)節(jié)體系pH至3~4，保溫20-30分鐘后，冷卻析晶過濾即可。
11.如權(quán)利要求5所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:①在惰性氣體的保護(hù)下，溶劑中，在有機(jī)酸的作用下，將化合物B與化合物F進(jìn)行反應(yīng)，制得中間體化合物2即可；②將步驟①制得的中間體化合物2按照權(quán)利要求5所述的制備方法制備沙格列汀中間體化合物I或其鹽；
12.如權(quán)利要求11所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述中間體化合物2的制備方法包括如下步驟:在惰性氣體的保護(hù)下，將化合物B與溶劑混合得溶液，再依次與化合物F、有機(jī)酸混合，升溫至回流，進(jìn)行反應(yīng)即可。
13.如權(quán)利要求11所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述中間體化合物2的制備方法中，所述溶劑為甲苯、苯、異丙醇和正庚烷中的一種或多種；所述有機(jī)酸為對(duì)甲苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲磺酸或醋酸；所述有機(jī)酸的用量為0.5%~5%，百分?jǐn)?shù)為相對(duì)于化合物B的重量百分?jǐn)?shù)。
14.如權(quán)利要求11所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述中間體化合物2的制備方法中，所述化合物B與化合物F的摩爾比為1: (1.0-2.0)。
15.如權(quán)利要求11所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:所述制備中間體化合物2的反應(yīng)溫度為35°C~溶劑回流溫度。
16.如權(quán)利要求11所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽的制備方法，其特征在于:I)在惰性氣體的保護(hù)下，在氯化試劑的作用下，將3-羥基-1-金剛烷基酮酸與醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，制得化合物B即可；2)將步驟I)制得的化合物B按照權(quán)利要求11的方法制備沙格列汀中間體化合物I或其鹽；
17.一種沙格列汀中間體化合物2的制備方法，其包括如下步驟:在惰性氣體的保護(hù)下，溶劑中，在有機(jī)酸的作用下，將化合物B與化合物F進(jìn)行反應(yīng)即可；
18.如權(quán)利要求4任一項(xiàng)所述的沙格列汀中間體化合物I或其鹽，或沙格列汀中間體化合物2用于制備沙格列汀的用途。
【文檔編號(hào)】C07D209/52GK103965065SQ201310039931
【公開日】2014年8月6日 申請(qǐng)日期:2013年2月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月1日
【發(fā)明者】李春剛, 魏寶康, 郭璠, 王國(guó)平, 侯建, 李傳剛, 孫一平 申請(qǐng)人:上海現(xiàn)代制藥股份有限公司, 上?，F(xiàn)代制藥海門有限公司