專利名稱：一種制備羅哌卡因的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及局麻藥羅哌卡因的制備方法。
背景技術(shù)：
羅哌卡因是單一對映結(jié)構(gòu)體(S形)長效酰胺類局麻藥，其作用機制與其它局麻藥相同，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞鈉離子通道，阻斷神經(jīng)興奮與傳導(dǎo)。自從發(fā)現(xiàn)長效局麻藥可誘發(fā)心臟聚停之后，人們一直在尋求脂溶性較低的、更為安全的替代藥品。羅哌卡因就是這樣一種新型長效酰胺類局麻藥，其作用持續(xù)時間長，且具有麻醉和止痛作用。羅哌卡因為布比卡因哌啶環(huán)的第三位氮原子被丙基所代替的產(chǎn)物，為不對稱結(jié)構(gòu)的單鏡像體(single enantiomer)，即S-鏡像體。它是純左旋式異構(gòu)體，較右旋式異構(gòu)體毒性低，作用時間長。其藥理學(xué)特點為心臟毒性低微，感覺阻滯與運動阻滯分離較明顯，具有外周血管收縮作用。因此該藥尤其適用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和產(chǎn)科麻醉。羅哌卡因(Ropivacaine)的化學(xué)名為(-)-(S)-N_(2，6_ 二甲基苯基)_1_丙基哌啶-2-甲酰胺，臨床應(yīng)用其鹽酸鹽或甲磺酸鹽。羅哌卡因的結(jié)構(gòu)式:
權(quán)利要求
1.種制備羅哌卡因的方法，其特征在于L-哌啶-2-甲酸在溶劑中與?；噭┓磻?yīng)制備L-哌啶-2-甲酰氯；不用分離中間體，直接與2，6- 二甲基苯胺反應(yīng)制備(S) -N-C2，6- 二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺；不用分離中間體，直接與溴丙烷反應(yīng)得到羅哌卡因，化學(xué)反應(yīng)路線如下:
2.據(jù)權(quán)利I所述的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟: O向有機溶劑中加入L-哌啶-2-甲酸，室溫下通入HCl氣體至反應(yīng)液ρΗ3 ； 2)不分離上述反應(yīng)液的情況下，直接向反應(yīng)體系中加入酰化試劑進(jìn)行?；磻?yīng)，攪拌反應(yīng)至完全，反應(yīng)溫度為40°C至溶劑回流，反應(yīng)時間為3h ； 3)不分離上述反應(yīng)液的情況下，直接向反應(yīng)體系中加入2，6-二甲基苯胺，攪拌反應(yīng)至完全，反應(yīng)溫度為不超過60°C，反應(yīng)時間為2h ； 4)不分離上述反應(yīng)液的情況下，直接向反應(yīng)體系中加入溴丙烷和碳酸鉀，攪拌反應(yīng)至完全，反應(yīng)溫度為50-80°C，反應(yīng)時間為4h。
3.據(jù)權(quán)利2所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述的有機溶劑為C1-C4的鹵代烴，DMF,甲苯，丙酮，乙酸乙酯，四氫呋喃，乙腈，二氧六環(huán)或其組合。
4.據(jù)權(quán)利2所述的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的?；噭槁然瘉嗧?，草酰氯。
5.據(jù)權(quán)利2所述的制備方法，其特征在于，步驟(I)-(4)中，所述L-哌啶-2-甲酸、酰化試劑、2，6-二甲基苯胺和溴丙烷的摩爾比為1:1:1:廣2。
全文摘要
本發(fā)明涉及一鍋法制備羅哌卡因，由L-哌啶-2-甲酸制備L-哌啶-2-甲酰氯，不用分離中間體，直接與2,6-二甲基苯胺反應(yīng)制備(S)-N-(2,6-二甲基苯基)哌啶-2-甲酰胺，不用分離中間體，直接與溴丙烷反應(yīng)得到羅哌卡因。該方法制備中間體后不用分離直接反應(yīng)，綠色環(huán)保，簡化工藝操作，降低成本，提高收率，更適合規(guī)模型工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D211/60GK103086954SQ201310041390
公開日2013年5月8日 申請日期2013年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月4日
發(fā)明者趙思太, 任業(yè)明, 沈乃濤, 馮光玲, 張雯, 段崇剛 申請人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所