專利名稱：一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環(huán)己醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下，是由德國(guó)勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑。該藥于20世紀(jì)80年代初在德國(guó)上市，隨后在法國(guó)、意大利、日本、西班牙等許多國(guó)家相繼上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰治療，其療效肯定，不良反應(yīng)小，近幾年在我國(guó)主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名
中一直居前。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法，包括鹽酸氨溴索粗品的合成和鹽酸氨溴索的精制，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索的精制包括如下步驟: 1)在反應(yīng)瓶中加入水和鹽酸氨溴索粗品，升溫至70°c-75°C攪拌，粗品溶解，得到鹽酸氨溴索的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，保持70°C _75°C脫色，保溫過(guò)濾，收集濾液； 2)將濾液溫度降至55°C-60°C，保持該溫度，攪拌； 3)再將濾液溫度降溫至45°C_48°C，控制攪拌速度15轉(zhuǎn)/分鐘，加入鹽酸氨溴索晶種，控制該溫度及攪拌速度養(yǎng)晶I小時(shí)； 4)然后再將溫度降溫至20°C_25°C養(yǎng)晶20分鐘，養(yǎng)晶結(jié)束再次緩慢降溫至10°C養(yǎng)晶1.5小時(shí)，抽濾、干燥得鹽酸氨溴索精品。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，所述的鹽酸氨溴索粗品的合成包括如下步驟: a)以式(I)化合物為起始原料，DMAP和4-二甲氨基環(huán)己醇為催化劑，在無(wú)水乙醇和氫氧化鉀存在的奪件下與對(duì)氨基環(huán)已醇反應(yīng)得到中間體；
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，鹽酸氨溴索的精制中，步驟I)中水的體積和鹽酸氨溴索粗品的質(zhì)量比為10.4:1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟I)中所述的脫色為脫色10-30分鐘，優(yōu)選20分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟2)中所述攪拌的攪拌速度為18-22轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時(shí)間為25-35分鐘；優(yōu)選攪拌速度為20轉(zhuǎn)/分鐘，攪拌時(shí)間為30分鐘。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟3)中鹽酸氨溴索晶種的加入量為鹽酸氨溴索粗品的2wt%。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，鹽酸氨溴索粗品的合成中，所述的步驟a)為:在反應(yīng)瓶中加入對(duì)氨基環(huán)已醇和無(wú)水乙醇，攪拌溶解，溶清以后依次加入氫氧化鉀、DMAP和4- 二甲氨基環(huán)己醇，控制溫度60V 75°C分批加入式(I)化合物，繼續(xù)控制溫度60°C 75°C反應(yīng)I 3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度45°C 55°C減壓蒸出無(wú)水甲醇，將濃縮料液降溫，析出晶體，養(yǎng)晶I 3小時(shí)，抽濾，干燥，得氨溴索中間體。
8.根據(jù)權(quán)利要求2或7所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，所述的步驟b)為:在反應(yīng)瓶中加入乙醇、水、濃鹽酸和冰醋酸，控制溫度45°C 50°C加入氨溴索中間體，攪拌反應(yīng)I 4小時(shí)；然后降溫至20 30°C，加入水，析出晶體；再降溫至OV 5°C，養(yǎng)晶2 4小時(shí)，抽濾、干燥，得鹽酸氨溴索。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟a)中，所述的對(duì)氨基環(huán)已醇和無(wú)水乙醇的質(zhì)量體積比為1:15 22g/ml,優(yōu)選1:17 19g/ml,更優(yōu)選1:18g/ml ； 所述的對(duì)氨基環(huán)已醇與氫氧化鉀的質(zhì)量比為1:1.5 1.7，優(yōu)選1:1.65 ; 所述的對(duì)氨基環(huán)已醇與DMAP的質(zhì)量比為1:0.005 0.015，優(yōu)選1:0.01 ； 所述的對(duì)氨基環(huán)已醇與4-二甲氨基環(huán)己醇的質(zhì)量比為1:0.1 0.15，優(yōu)選1:0.12 ； 所述的對(duì)氨基環(huán)已醇與式(I)化合物的質(zhì)量比為1:2 6，優(yōu)選1:4 ； 所述的降溫為控制時(shí)間在I 2小時(shí)、優(yōu)選1.5小時(shí)內(nèi)降溫至5°C 10°C。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的鹽酸氨溴索化合物的精制方法，其特征在于，步驟b)中，所述的中間體與濃鹽酸的質(zhì)量體積比為1:1 3g/ml，優(yōu)選1:1.64g/ml ； 所述的乙醇、水、濃鹽酸和冰醋酸的體積比為6.4:2.6:2.36:1 ； 所述的攪拌反應(yīng)為攪拌反應(yīng)2.5小時(shí)；所述的降溫為降溫至25°C ;所述的養(yǎng)晶為養(yǎng)晶3小時(shí)； 降溫后加入水的體 積與中間體的質(zhì)量比為3 4:1，優(yōu)選3.33:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索化合物的精制方法，包括鹽酸氨溴索粗品的合成和鹽酸氨溴索的精制，其中精制包括1)在反應(yīng)瓶中加入水和鹽酸氨溴索粗品，升溫至70-75℃攪拌，粗品溶解，得到鹽酸氨溴索的粗品溶液；向粗品溶液中加入活性炭，保溫脫色，保溫過(guò)濾，收集濾液；2)將濾液溫度降至55-60℃，保溫，攪拌；3)再將濾液降溫至45-48℃，控制攪拌速度15轉(zhuǎn)/分鐘，加入晶種，控制溫度及攪拌速度養(yǎng)晶1h；4)再將溫度降溫至20-25℃養(yǎng)晶20分鐘，養(yǎng)晶結(jié)束再次緩慢降溫至10℃養(yǎng)晶1.5h，抽濾、干燥得鹽酸氨溴索精品。本發(fā)明方法使鹽酸氨溴索僅含5個(gè)已知雜質(zhì)中的雜質(zhì)B，并能將雜質(zhì)B的含量控制在0.005％以下。
文檔編號(hào)C07C213/10GK103073438SQ201310045450
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2013年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月5日
發(fā)明者李明杰, 陳雨, 劉新泉, 宋良偉 申請(qǐng)人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司