專利名稱：一種鹽酸氨溴索化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體地說，涉及一種鹽酸氨溴索化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氨溴索(ambroxol hydrochloride)又稱鹽酸溴環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基3.5-二溴芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式如下，是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑。該藥于20世紀80年代初在德國上市，隨后在法國、意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各種急慢性呼吸道疾病的祛痰治療，其療效肯定，不良反應(yīng)小，近幾年在我國主要城市的重點醫(yī)院用藥排名
中一直居前。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法包括如下步驟: 1)以式(I)化合物為起始原料，DMAP和4-二甲氨基環(huán)己醇為催化劑，在無水乙醇和氫氧化鉀存在的條件下與對氨基環(huán)已醇反應(yīng)得到中間體；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的步驟O為:在反應(yīng)瓶中加入對氨基環(huán)已醇和無水乙醇，攪拌溶解，溶清以后依次加入氫氧化鉀、DMAP和4- 二甲氨基環(huán)己醇，控制溫度60°C 75V分批加入式(I)化合物，繼續(xù)控制溫度60°C 75°C反應(yīng)I 3小時，反應(yīng)結(jié)束后，控制溫度45°C 55°C減壓蒸出無水甲醇，將濃縮料液降溫，析出晶體，養(yǎng)晶I 3小時，抽濾，干燥，得氨溴索中間體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的對氨基環(huán)已醇和無水乙醇的質(zhì)量體積比為1:15 22g/ml,優(yōu)選1:17 19g/ml,更優(yōu)選l:18g/ml ； 所述的對氨基環(huán)已醇與氫氧化鉀的質(zhì)量比為1:1.5 1.7，優(yōu)選1:1.65 ； 所述的對氨基環(huán)已醇與DMAP的質(zhì)量比為1:0.005 0.015，優(yōu)選1:0.0l ； 所述的對氨基環(huán)已醇與4-二甲氨基環(huán)己醇的質(zhì)量比為1:0.1 0.15，優(yōu)選1:0.12 ； 所述的對氨基環(huán)已醇與式(I)化合物的質(zhì)量比為1:2 6，優(yōu)選1:4。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的降溫為控制時間在I 2小時、優(yōu)選1.5小時內(nèi)降溫至5°C 10°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的步驟2)為:在反應(yīng)瓶中加入乙醇、水、濃鹽酸和冰醋酸，控制溫度45°C 50°C加入氨溴索中間體，攪拌反應(yīng)I 4小時；然后降溫至20 30°C，加入水，析出晶體；再降溫至(TC 5°C，養(yǎng)晶2 4小時，抽濾、干燥，得鹽酸氨溴索。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的中間體與濃鹽酸的質(zhì)量體積比為1:1 3g/ml。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的中間體與濃鹽酸的質(zhì)量體積比為1:1.64g/ml。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的乙醇、水、濃鹽酸和冰醋酸的體積比為6.4:2.6:2.36:1。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，所述的攪拌反應(yīng)為攪拌反應(yīng)2.5小時；所述的降溫為降溫至25°C ;所述的養(yǎng)晶為養(yǎng)晶3小時。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的鹽酸氨溴索化合物的合成方法，其特征在于，降溫后加入水的體積與中間體的質(zhì)量比為3 4:1，優(yōu)選3.33:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索化合物的合成方法，包括如下步驟1)以式(I)化合物為起始原料，DMAP和4-二甲氨基環(huán)己醇為催化劑，在無水甲醇和無水碳酸鉀存在的條件下與對氨基環(huán)已醇反應(yīng)得到中間體；2)在溶劑乙醇、水和冰醋酸存在的條件下，將中間體與濃鹽酸反應(yīng)生成鹽酸氨溴索。本發(fā)明采用雙乙酰氨基對起始原料活性氮原子進行完全保護，杜絕了苯環(huán)2位氨基副反應(yīng)的發(fā)生，克服了現(xiàn)有技術(shù)縮合副反應(yīng)多、產(chǎn)率低、催化劑成本高、工藝條件苛刻等難題，形成了反應(yīng)路線短、條件溫和、污染小的新工藝；收率高于67%；雜質(zhì)種類和含量明顯降低，已知的5個雜質(zhì)只含有一個，產(chǎn)品純度達99.9%以上。式(I)
文檔編號C07C233/91GK103073439SQ20131004546
公開日2013年5月1日 申請日期2013年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月5日
發(fā)明者李明華, 劉新泉, 劉明霞, 王平 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司