羥基紅花黃色素a鈉及其生產(chǎn)方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明提供一種式(I)的羥基紅花黃色素A鈉化合物，以及該化合物生產(chǎn)方法和醫(yī)藥用途。本發(fā)明以紅花藥材為原料，通過(guò)人工半合成方式，提供了新型單體藥物羥基紅花黃色素A鈉，純度能保證達(dá)到98％以上，將成為應(yīng)用于抗血小板聚集、冠心病、心絞痛、急性腦缺血等諸多血液循環(huán)障礙疾病的治療上相較于羥基紅花黃色素A更安全有效、更穩(wěn)定可控的單體化合物。
【專利說(shuō)明】羥基紅花黃色素A鈉及其生產(chǎn)方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新化合物，具體地說(shuō)，提供一種羥基紅花黃色素A鈉化合物，以及該化合物生產(chǎn)方法和醫(yī)藥用途。屬于天然藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]中藥紅花為菊科植物Carthamus tinctouiusL.的干燥花，是一種常見的活血化淤中藥，可用于冠心病、心絞痛等諸多血液循環(huán)障礙疾病的治療。羥基紅花黃色素A(hydroxysafflor yellow A)是具有單查爾酮苷類結(jié)構(gòu)的化合物,是紅花藥理功效的最有效水溶性部位，可抑制血小板激活因子誘發(fā)的血小板聚集與釋放，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制血小板激活因子與血小板受體的結(jié)合，是紅花黃色素的活血化瘀有效成分。研究表明，它具有多方面的心血管藥理作用，可抗凝、促進(jìn)纖溶、抗血栓形成、改善微循環(huán)等。
[0003]現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了羥基紅花黃色素A及其各種提取、分離和純化方法，以及羥基紅花黃色素A注射液(包括凍干粉針劑)。然而，現(xiàn)有的羥基紅花黃色素A產(chǎn)品純度和穩(wěn)定性依然存在一定問(wèn)題。從現(xiàn)有的紅花黃色素的純度上來(lái)看，基本都存在10%以上的雜質(zhì)，且這類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)均都未能定性，存在一定的質(zhì)量不可控性。從紅花藥材提取的紅花黃色素雜質(zhì)譜也不能完全保證一致。
[0004]CN102675379A中公開了一種從紅花中提取精制羥基紅花黃色素A的方法，并具體公開了從中藥紅花中經(jīng)過(guò)提取、弱堿性離子交換樹脂純化、中極性大孔吸附樹脂純化和非極性大孔吸附樹脂純化、冷凍干燥五個(gè)步驟，得到含量為80 %以上的羥基紅花黃色素A，轉(zhuǎn)移率20%以上。
[0005]藥物研究的主要內(nèi)容包括藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性和可控性，四者缺一不可。對(duì)已生產(chǎn)并臨床使用的紅花黃色素注射劑，由于經(jīng)過(guò)了藥效學(xué)測(cè)試、臨床評(píng)價(jià)，羥基紅花黃色素A化合物本身的安全性與有效性已經(jīng)得到證明。但是目前，從現(xiàn)有的紅花黃色素的純度上來(lái)看，基本都存在10%以上的雜質(zhì)，且這類雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)性質(zhì)均都未能定性，存在一定的質(zhì)量不可控性。從紅花藥材提取的紅花黃色素雜質(zhì)譜也不能完全保證一致。因此，現(xiàn)有的羥基紅花黃色素A藥品，特別是注射液藥品，有效成分的純度和穩(wěn)定性仍然是制約或者影響藥品安全性、質(zhì)量可控性改善的主要方面。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種新的羥基紅花黃色素A化合物，具體地說(shuō)，提供一種羥 基紅花黃色素A鈉新化合物。該新化合物是由紅花藥材為原料，經(jīng)過(guò)天然提取、人工半合成，再經(jīng)分離和純化步驟而獲得的新化合物。經(jīng)試驗(yàn)研究表明，該羥基紅花黃色素A鈉新化合物，將成為應(yīng)用于冠心病、心絞痛等諸多血液循環(huán)障礙疾病的治療上相較于羥基紅花黃色素A更安全有效、更穩(wěn)定可控的單體化合物。
[0007]本發(fā)明技術(shù)方案分別如下:
[0008]本發(fā)明提供了一種式(I)所示的羥基紅花黃色素A鈉:[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)所示的羥基紅花黃色素A鈉:
2.權(quán)利要求1所述的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的制備方法，其特征在于包括羥基紅花黃色素A通過(guò)鈉離子交換樹脂柱制得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的步驟。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的鈉離子交換樹脂是用001*7鈉離子交換樹脂或大孔HB-8鈉離子交換樹脂。
4.根據(jù)權(quán)利要求2-3所述的制備方法，其特征在于以紅花藥材為原料，經(jīng)過(guò)包括如下的提取、轉(zhuǎn)化、分離和純化的步驟，制得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉: (1)提取:紅花藥材用水進(jìn)行提取； (2)轉(zhuǎn)化:步驟(1)得到的紅花提取液通過(guò)鈉離子交換樹脂柱，羥基紅花黃色素A生成了式(I)的羥基紅花黃色素A鈉； (3)分離:將步驟(2)收集到的含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的洗脫液通過(guò)大孔吸附樹脂柱分離，得到式(I)羥基紅花黃色素A鈉的粗品； (4)純化:將步驟(3)得到的式(I)羥基紅花黃色素A鈉的粗品用葡聚糖凝膠柱層析分離，再用超濾膜進(jìn)行超濾，制得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的精品。
5.根據(jù)權(quán)利要求2-4所述的制備方法，其中所述步驟(1)為紅花用10—30倍重量的水在50 — IOO °C下提取2—3次，每次0.5—24小時(shí)，收集提取液冷卻后即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5所述的制備方法，其中所述步驟(2)為將步驟(1)制得的提取液過(guò)鈉離子交換樹脂柱，所述的鈉離子交換樹脂為001*7鈉離子交換樹脂或大孔HB-8鈉離子交換樹脂，收集含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的洗脫液。
7.根據(jù)權(quán)利要求2-6所述的制備方法，其中所述步驟(3)為將步驟(2)得到含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的洗脫液用大孔吸附樹脂HZ801柱分離，以水為洗脫劑，收集洗脫液，得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉粗品。
8.根據(jù)權(quán)利要求2-7所述的制備方法，其中所述步驟(4)為將步驟(3)得到的羥基紅花黃色素A鈉的粗品用Sephadex LH-20葡聚糖凝膠柱層析分離，用純水為洗脫劑，收集含式(I)的羥基紅花黃色素A鈉洗脫液，減壓濃縮得濃縮液，再用截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜進(jìn)行超濾得到超濾液，經(jīng)冷凍干燥，制得式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的精品。
9.一種藥物制劑，其含有權(quán)利要求1所述的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉作為藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的載體；優(yōu)選地，所述的藥物制劑為凍干粉針劑，通過(guò)將權(quán)利要求1所述的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉或者按照權(quán)利要求8所述方法所制得的式(I)的羥基紅花黃色素A鈉的精品，溶解于注射用水，經(jīng)采用0.22 μ m的微孔濾膜或者截留分子量8000-10000道爾頓的超濾膜過(guò)濾后分裝于瓶中，冷凍干燥后，得到羥基紅花黃色素A鈉凍干粉針。
10.權(quán)利要求1所述的式(I)所示的羥基紅花黃色素A鈉在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物具有抗PAF或ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，用于預(yù)防及治療涉及心肌缺血或腦缺血或者血栓形成所致?lián)p傷疾病。
【文檔編號(hào)】C07D309/10GK103980239SQ201310048476
【公開日】2014年8月13日 申請(qǐng)日期:2013年2月7日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月7日
【發(fā)明者】葉鳳起, 蔡犇, 盧敏, 陳勇靈 申請(qǐng)人:浙江永寧藥業(yè)股份有限公司