一種高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其制備方法和用途。該化合物具有細菌群體感應(yīng)調(diào)節(jié)作用，可以用于細菌感染所致相關(guān)疾病的預(yù)防和/或治療。
【專利說明】一種高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及新型群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑的設(shè)計合成及醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002]細菌之間信息交流使用的是一種小的、自我產(chǎn)生的信號分子，稱為自我誘導(dǎo)物(auto inducers簡稱AIs)。在菌群的生長過程中，這些自我誘導(dǎo)物不斷產(chǎn)生并被分泌到周圍的環(huán)境中，當信號分子的濃度達到一定閾值時，就會啟動菌體中相關(guān)基因的表達以適應(yīng)環(huán)境的變化，這一調(diào)控系統(tǒng)被稱為細菌的群體感應(yīng)(Quorom Sensing)信號系統(tǒng),簡稱QS系統(tǒng)。QS使單細胞的細菌能模仿多細胞生物體，進行一些它們作為單細胞個體所做不到的行為。
[0003]1970年，Nealson等在海洋費氏弧菌(V.fischeri)中首次發(fā)現(xiàn)群體感應(yīng)，當菌體達到較高的群體密度時，該細菌會產(chǎn)生生物發(fā)光。深入研究在V.fischeri中，由LuxI蛋白合成的N-乙酰基高 絲氨酸內(nèi)酯(acyl homoserine lactones, AHL)通過與轉(zhuǎn)錄活化因子IuxR作用而激活V.fischeri的Iux操縱子。類似的調(diào)節(jié)系統(tǒng)在許多革蘭陰性或陽性菌中都被發(fā)現(xiàn)。其作用機制均表現(xiàn)為當細菌在群體密度較低時，自身誘導(dǎo)素合酶基因產(chǎn)生一個基礎(chǔ)水平表達，引起少量的自身誘導(dǎo)信號產(chǎn)生，這些信號在細胞外擴散并且立即在周圍環(huán)境中被稀釋。而當細菌群體密度不斷上升，濃度達到閾值時，它們就會滲入到細胞內(nèi)與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合，形成轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白信號分子聚合物，此聚合物能夠結(jié)合到染色體信號分子的某個特定的DNA序列上，使信號分子合成基因在內(nèi)的靶基因得到表達，同時產(chǎn)生更多的信號分子。細菌之間這種信息的交流傳導(dǎo)雖然早已被提出來，但系統(tǒng)的研究主要集中在近十年，如今這種效應(yīng)已被證實存在于多種細菌之中。例如紫色桿菌(chromobacteriumviolaceum)和費氏弧菌就有相同機制，能產(chǎn)生C6-HSL作為自誘導(dǎo)分子，其受體蛋白為CviR0
[0004]細菌群體感應(yīng)使得細菌在群體范圍內(nèi)調(diào)控一些相關(guān)基因的表達，如抗生素產(chǎn)生的調(diào)控、生物發(fā)光、固氮基因調(diào)控、Ti質(zhì)粒的接合轉(zhuǎn)移、毒性基因的表達、色素產(chǎn)生、細菌的群游和生物被膜的形成等。20世紀70年代末，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)通過天然的或者人工合成的群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑(包括激動劑或抑制劑)可以干擾信號系統(tǒng)的傳導(dǎo)，調(diào)節(jié)細菌不良基因的表達。
[0005]群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑不干擾體內(nèi)細胞的正常生理功能，因此被視為抗菌藥發(fā)展的新方向，其中群體感應(yīng)抑制劑可以與抗生素聯(lián)合用藥，提高致病細菌對抗生素的敏感性，治療包括并不限于因大腸桿菌，變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、布氏桿菌、流感(嗜血)桿菌、副流感(嗜血)桿菌、卡他(摩拉)菌、不動桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌等革蘭氏陰性菌引起的感染或疾病，包括并不限腹膜炎、膽囊炎、膀胱炎、腹瀉、心內(nèi)膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血癥等各種疾病。特別是對現(xiàn)有抗生素不敏感的耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療。
[0006]本發(fā)明的目的在于合成新型群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑，以用于革蘭氏陰性菌所致疾病，特別是耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的第一方面提供式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)
體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，
2.權(quán)利要求1所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R為C1-9直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基任選被選自以下的取代基單取代或多取代:苯基、C1-5直鏈或支鏈烷基、被鹵素單取代或多取代的C1-5直鏈或支鏈烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、硝基、C1-5烷氧基、被鹵素單取代或多取代的C1-5烷氧基； 優(yōu)選地，所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R為C1-9直鏈或支鏈烷基、苯基，所述的烷基或苯基任選被選自以下的取代基單取代或多取代:苯基、C1-4直鏈或支鏈烷基、被鹵素單取代或多取代的C1-4直鏈或支鏈烷基、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、硝基、C1-4烷氧基、被鹵素單取代或多取代的C1-4烷氧基； 進一步優(yōu)選地，所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其中，R為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、己基、庚烷基、羊烷基、壬烷基、苯基、氣代苯基、漠代苯基、氣代苯基、硝基苯基、氰基苯基、甲基苯基、乙基苯基、苯甲基、三氟甲基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、鹵代甲基苯基。
3.權(quán)利要求1所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其選自: (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)丙酰胺(化合物I); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)丁酰胺(化合物2)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺(化合物3)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)己酰胺(化合物4); (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)庚酰胺(化合物5)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)辛酰胺(化合物6)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)壬酰胺(化合物7)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)癸酰胺(化合物8)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物9)；(S)-4-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物10)；(S)-4-乙基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物
11);(S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物12); (S)-4-丙基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物
13)； (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物14);(S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物 15)； (S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物 16)； (S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物17); (S)-4-氰基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物18)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯乙酰胺(化合物19)； (S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物20)； (S)-4-甲氧基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物21)； (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物22); (S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物23); (S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物24); (S) -2-乙氧基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物25)； (S) -4-硝基-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物26)； (S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物 27)； (S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物28); (D)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物29)。
4.權(quán)利要求1所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其選自: (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)丙酰胺(化合物I); (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)丁酰胺(化合物2)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)戊酰胺(化合物3)； (S)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)己酰胺(化合物4); (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)庚酰胺(化合物5)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)辛酰胺(化合物6)； (S) -N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物9)； (S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物12); (S)-4-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物14); (S)-4-(叔丁基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物 16)； (S)-4-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物17); (S)-3-甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物20)； (S)-3-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物22); (S)-3-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物23); (S)-2-氟-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物24); (S)-2-三氟甲基-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物 27)； (S)-2-氯-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物28)。
5.權(quán)利要求1所述的所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，其選自: (S) -4-溴-N- (4- (N- (2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物12); (S)-4-(氯甲基)-N-(4-(N-(2-氧四氫呋喃-3-基)氨磺?；?苯基)苯甲酰胺(化合物 15)。
6.一種制備權(quán)利要求1-5任一項所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物的方法，包括以下步驟:將式3所示的中間體與RCOCl所示的酰氯反應(yīng)，制成式I所示高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物，
7.—種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-5任一項所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物，以及任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑； 優(yōu)選地，所述的藥物組合物中還可以含有一種或多種抗生素。
8.權(quán)利要求7所述的藥物組合物或權(quán)利要求1-5任意項所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物在用于制備作為細菌群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑的藥物中的用途， 或，在用于制備預(yù)防和/或治療由細菌感染所引起的疾病的藥物中的用途； 或，作為研究細菌群體感應(yīng)調(diào)節(jié)的工具藥中的用途； 優(yōu)選地，所述的細菌群體感應(yīng)調(diào)節(jié)劑是細菌群體感應(yīng)激動劑或細菌群體感應(yīng)抑制劑； 優(yōu)選地，所述的由細菌群體感應(yīng)所引起的疾病包括并不限于因大腸桿菌，變形桿菌、痢疾桿菌、肺炎桿菌、布氏桿菌、流感(嗜血)桿菌、副流感(嗜血)桿菌、卡他(摩拉)菌、不動桿菌屬、耶爾森菌屬、嗜肺軍團菌、百日咳桿菌、副百日咳桿菌、志賀菌屬、巴斯德菌屬、霍亂弧菌、副溶血性桿菌等革蘭氏陰性菌引起的感染或疾病(包括并不限腹膜炎、膽囊炎、膀胱炎、腹瀉、心內(nèi)膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血癥等各種疾病，特別是對現(xiàn)有抗生素不敏感的耐藥革蘭氏陰性菌所致疾病的治療)。
9.權(quán)利要求4所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物在用于制備作為細菌群體感應(yīng)抑制劑的藥物中的用途。
10.權(quán)利要求5所述的式I所示的高絲氨酸內(nèi)酯類衍生物、其消旋體或旋光異構(gòu)體、其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑合物、水合物在用于制備作為細菌群體感應(yīng)激動劑的藥物中的用途。
【文檔編號】C07D307/33GK103980233SQ201310049962
【公開日】2014年8月13日 申請日期:2013年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年2月8日
【發(fā)明者】李松, 肖軍海, 趙明明, 鐘武, 王莉莉, 鄭志兵, 謝云德, 李行舟, 趙國明, 周辛波, 王曉奎, 陳偉 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所