專利名稱：四環(huán)素及其類似物的合成的制作方法
技術領域：
背景技術：
四環(huán)素是廣泛用于人類和獸類醫(yī)學的廣譜抗微生物劑(Schappinger等人，“Tetracyclines:Antibiotic Action, Uptake, and Resistance Mechanisms，，Arch.Microbiol.165:359-69,1996 ;Mitscher, Medicinal Research Series,第 9 TheChemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker Inc.New York,1978)。每年，通過發(fā)酵或半合成所生產(chǎn)的四環(huán)素總量達數(shù)千公噸。第一種四環(huán)素，氯四環(huán)素(I)(Aureomycin )在 I945 年由 Lederle Laboratories (Wyeth-Ayerst Research)自土壤細菌金黃色鏈霉菌(Streptomyces aureofacien)分離出(Duggar, Ann.N.Y.Acad.Sc1.51:177-181,1948 ；Duggar, Aureomycin and Preparation of Some,美國專利第 2，482，055 號,1949 ;各自以引用的方式并入本文中)。不久,科學家們在Pfizer Laboratories中自龜裂鏈霉菌(S.rimosus)分離出氧四環(huán)素(2) (Finlay 等人，Science 111:85,1950)。Pfizer的科學家們聯(lián)合Harvard大學的R.B.Woodward及其合作者闡明了氯四環(huán)素和氧四環(huán)素的結構(Hochstein 等人，J.Am.Chem.Soc.74:3708-3709,1952 ；Hochstein 等人，J.Am.Chem.Soc.75:5455-75,1953 !Stephens 等人，J.Am.Chem.Soc.74:4976-77,195) !Stephens 等人，J.Am.Chem.Soc.76 =3568-75,1954) 后來，通過水解氯四環(huán)素制得四環(huán)素(3)且人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其保留了氯四環(huán)素和氧四環(huán)素的抗微生物活性且具有增強穩(wěn)定性(Boothe等人，J.Am.Chem.Soc.75:4621,1953 ；Conover 等人，J.Am.Chem.Soc.75:4622-23,1953)。后來，人們發(fā)現(xiàn)四環(huán)素是金霉素鏈霉菌(S.aureofaciens)、生綠鏈霉菌(S.viridofaciens)和龜
裂鏈霉菌的自然產(chǎn)物。
權利要求
1.一種下式化合物:
2.如權利要求1所述的化合物，其中禮、も、R3和R4每次出現(xiàn)時為氫。
3.如權利要求1或2所述的化合物，其中も為_N(RE)2；其中も在每次出現(xiàn)時獨立地 為氫、保護基團或低碳烷基(C1-C6)基團。
4.如權利要求1或2所述的化合物，其中も在每次出現(xiàn)時獨立地為鹵素；環(huán)狀、經(jīng)取代 或未經(jīng)取代雜脂肪族基團；經(jīng)取代或未經(jīng)取代雜芳基廠0ル^CO2Rc ；-CN ；-SCN ；-SR, ；-SOR,；-S02 ;或-NHC⑴) ;其中 在每次出現(xiàn)時獨立地為氫、保護基團、脂肪族基團、雜脂肪族基 團、酰基；芳基；雜芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、ニ烷基氨基、雜 芳氧基；或雜芳硫基。
5.如權利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー個為-NHC^)&。
6.如權利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー個為鹵素。
7.如權利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー個為_0も。
8.如權利要求4所述的化合物，其中R7中至少ー個為環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取代雜脂肪族基團。
9.如權利要求4所述的化合物，其中ー個R7為-0 且ー個R7為環(huán)狀、經(jīng)取代或未經(jīng)取 代雜脂肪族基團。
10.如權利要求4所述的化合物，其中ー個R7為鹵素且ー個R7為-NHC(0)も。
11.如權利要求4所述的化合物，其中ー個R7為-0 且ー個も為鹵素。
12.如權利要求1或2所述的化合物，其中鹵素為-C1。
13.如權利要求1或2所述的化合物，其中鹵素為-1。
14.如權利要求1或2所述的化合物，其中鹵素為_Br。
15.如權利要求1或2所述的化合物，其中鹵素為ザ。
16.ー種下式化合物
17.如權利要求16所述的化合物，其中R3是氫；鹵素「OR。；-C(= O) Rc ；-CO2Rc ;或具有I至6個碳原子的烷基；R4是氫；齒素；_0Rd ；-C ( = O) Rd ；-CO2Rd ;或具有I至6個碳原子的燒基。
18.如權利要求16所述的化合物，其中R3和R4皆為氫。
19.如權利要求16所述的化合物，其中R3是甲基；且R4是氫。
20.如權利要求16所述的化合物，其中R5是-N(Re)2。
21.如權利要求20所述的化合物，其中各&獨立地為氫或具有I至6個碳原子的烷基。
22.如權利要求16所述的化合物，其中兩個Re皆為甲基。
23.如權利要求16所述的化合物，其中R6是氫。
24.如權利要求16所述的化合物，其中R6是_SAr，其中Ar是經(jīng)取代或未經(jīng)取代芳基、或經(jīng)取代或未經(jīng)取代雜芳基。
25.如權利要求16所述的化合物，其中Ar是經(jīng)取代或未經(jīng)取代苯基。
26.如權利要求16所述的化合物，其中各P獨立地為氫、甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔-丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、芐氧基甲基、對-甲氧基芐氧基甲基、(4-甲氧基苯氧基)甲基、愈創(chuàng)木酚甲基、叔-丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2_甲氧基乙氧基甲基、2, 2, 2-二氣乙氧基甲基、雙(2-氣乙氧基)甲基、2-( 二甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氫吡喃基、3-溴四氫吡喃基、四氫硫吡喃基、1-甲氧基環(huán)己基、4-甲氧基四氫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基、4-甲氧基四氫硫吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2_氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基、1，4-二氧六環(huán)-2-基、四氫呋喃基、四氫硫呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氫_7，8，8-三甲基-4，7-亞甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1- (2-氣乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-節(jié)氧基乙基、1-甲基-1-節(jié)氧基-2-氣乙基、2, 2, 2-二氣乙基、2-二甲基甲娃燒基乙基、2-(苯基氧砸基)乙基、叔_ 丁基、稀丙基、對_氣苯基、對_甲氧基苯基、2,4- _■硝基苯基、節(jié)基、對-甲氧基芐基、3，4- 二甲氧基芐基、鄰-硝基芐基、對-硝基芐基、對-鹵代芐基、2，6- 二氯芐基、對_氛基節(jié)基、對_苯基節(jié)基、2-卩比淀甲基、4_卩比淀甲基、3_甲基_2_卩比淀甲基N-環(huán)氧、二苯基甲基、P，P' -二硝基二苯甲基、5-二苯并環(huán)庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、對-甲氧基苯基二苯基甲基、二(對-甲氧基苯基)苯基甲基、三(對-甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4，4'，4"-叁(4，5-二氯苯二甲酰亞氨基苯基)甲基、4，4'，4"-叁(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4，4'，4"-叁(苯甲?；趸交?甲基、3-(咪唑-1-基)雙(4'，4" - 二甲氧基苯基)甲基、1，1_雙(4-甲氧基苯基)_1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)占噸基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3_苯并二硫雜環(huán)戊烷-2-基、苯并異噻唑基S，S-二氧離子基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、二異丙基甲娃燒基、_二甲基異丙基甲娃燒基、二乙基異丙基甲娃燒基、二甲基I，I，2- 二甲基丙基甲硅烷基、叔-丁基二甲基甲硅烷基、叔-丁基二苯基甲硅烷基、三芐基甲硅烷基、三-對-二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔-丁基甲氧基苯基甲硅烷基、甲酸根基、苯甲?；姿岣?、乙酸根基、氯乙酸根基、二氯乙酸根基、三氯乙酸根基、三氟乙酸根基、甲氧基乙酸根基、三苯基甲氧基乙酸根基、苯氧基乙酸根基、對-氯苯氧基乙酸根基、3-苯基丙酸根基、4-氧代戊酸根基、4，4-(亞乙基二硫代)戊酸根基(乙酰丙?；虼铱s醛)、特務酸根基、金剛烷酸根基、巴豆酸根基、4-甲氧基巴豆酸根基、苯甲酸根基、對-苯基苯甲酸根基、2，4，6_三甲基苯甲酸根基、碳酸甲基酯、碳酸9-芴基甲基酯、碳酸乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙基酯、碳酸2-(三甲基甲硅烷基)酯乙基酯、碳酸2-(苯基磺酰基)乙基酯、碳酸2-(三苯基膦?；?酯乙基酯、碳酸異丁基酯、碳酸乙烯基酯、碳酸烯丙基酯、碳酸對-硝基苯基酯、碳酸芐基酯、碳酸鄰-甲氧基芐基酯、碳酸3，4- 二甲氧基芐基酯、碳酸鄰-硝基芐基酯、碳酸對-硝基芐基酯、硫代碳酸S-芐基酯、碳酸4-乙氧基-1-萘基酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸根基、4-疊氮基丁酸根基、4-硝基-4-甲基戊酸根基、鄰_( 二溴甲基)苯甲酸根基、2-甲?；交撬岣?、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4_(甲硫基甲氧基)丁酸根基、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸根基、2，6_二氯-4-甲基苯氧基乙酸根基、2,6_ 二氣-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸根基、2,4_雙(I，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸根基、氯二苯基乙酸根基、異丁酸根基、單琥珀酸根基、(E)-2-甲基-2-丁烯酸根基、鄰_(甲氧基羰基)苯甲酸根基、α-萘酸根基、硝酸根基、N，N，N'，N'-四甲基二氨基磷酸酯、N-苯基氨基甲酸酯、硼酸根基、二甲基硫瞵基、2，4_ 二硝基苯基次磺酸酯、硫酸根基、甲烷磺酸根基、芐基磺酸根基、甲苯磺酸根基或BOC保護基團。
27.如權利要求16所述的化合物，其中P中至少一個是BOC保護基團。
28.如權利要求16所述的化合物，其中P是BOC保護基團。
全文摘要
在過去的50年里，四環(huán)素類抗生素在治療傳染病方面發(fā)揮了重要的作用。然而，在人類及獸類醫(yī)藥中大量使用四環(huán)素已導致先前易受四環(huán)素抗生素影響的許多有機體產(chǎn)生抗性。所述四環(huán)素及四環(huán)素類似物的模塊式合成可為各種四環(huán)素類似物及先前通過早期四環(huán)素合成和半合成方法難以獲得的多環(huán)素(polycyclines)提供一種有效的對映體選擇性路徑。這些類似物在人類或其他動物的疾病治療中可用作抗微生物劑或抗增生劑。
文檔編號C07C237/26GK103224474SQ20131005279
公開日2013年7月31日 申請日期2005年5月20日 優(yōu)先權日2004年5月21日
發(fā)明者安德魯·G·邁爾斯, 馬克·G·查爾斯特, 克里斯蒂安·D·萊納, 賈森·D·布魯巴克, 戴恩尼西奧·R·西格爾 申請人:哈佛大學校長及研究員協(xié)會