專利名稱：一種琥珀酸美托洛爾的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，涉及一種琥珀酸美托洛爾的合成方法。
背景技術(shù)：
美托洛爾是一種選擇性3 I受體阻滯劑，是治療高血壓、冠心病慢性心力衰竭和心律失常的常用藥物之一。美托洛爾屬于2A類即無(wú)部分激動(dòng)活性的P 1-受體阻斷藥(心臟選擇性￠-受體阻斷藥)。它對(duì)P 1-受體有選擇性阻斷作用，無(wú)PAA (部分激動(dòng)活性)，無(wú)膜穩(wěn)定作用。美托洛爾無(wú)P受體激動(dòng)作用，幾乎無(wú)膜激活作用。P受體阻滯劑有負(fù)性變力和變時(shí)作用。美托洛爾的治療可減弱與生理和心理負(fù)荷有關(guān)的兒茶酚胺的作用，降低心率、心排出量及血壓。在應(yīng)激狀態(tài)下，腎上腺分泌的腎上腺素增加，美托洛爾不會(huì)妨礙生理性血管擴(kuò)張。在治療劑量，美托洛爾對(duì)支氣管平滑肌的收縮作用弱于非選擇性的P受體阻滯劑，該特性使之能與P 2受體激動(dòng)劑合用，治療合并有支氣管哮喘或其他明顯的阻塞性肺病的患者。美托洛爾的制備方法很多，而且大多數(shù)為化學(xué)合成方法，在國(guó)外大部分是采用全合成法，即先合成復(fù)雜的目標(biāo)分子，再合成目標(biāo)產(chǎn)物。而在國(guó)內(nèi)主要是從基本的原料出發(fā)，按合成順序合成目標(biāo)產(chǎn)物。根據(jù)反應(yīng)的原理以及所采用的基本原料的化學(xué)性質(zhì)的不同，其反應(yīng)類型主要可以歸納為如下幾種:自交聯(lián)型:
權(quán)利要求
1.一種琥珀酸美托洛爾的合成方法，有如下步驟: 1)4-(2-甲氧基乙基)苯酚為起始原料，與環(huán)氧氯丙烷在堿存在的條件下進(jìn)行酚醚化反應(yīng)，從而得到化合物Ml:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，步驟I)中4-(2-甲氧基乙基)苯酚與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:1-1.1 ;所述的堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，步驟2)中化合物Ml與異丙胺的摩爾比為1:1-3 ;所述的有機(jī)溶劑I為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、1，4- 二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF、二氯甲烷、或三氯甲烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，步驟3)中美托洛爾與琥珀酸的摩爾比為1:0.5-0.8 ;所述有機(jī)溶劑2為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、1，4- 二氧六環(huán)、四氫呋喃、DMF、二氯甲烷、或三氯甲烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，步驟I)中酚醚化的反應(yīng)溫度為30-80°C，反應(yīng)時(shí)間為5-10小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，步驟2)中胺化的反應(yīng)溫度為30-80°C，反應(yīng)時(shí)間為3-10小時(shí)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其中，步驟3)中成鹽的反應(yīng)溫度為30-80°C，析晶溫度為10°C或25°C，時(shí)間為8-24小時(shí)。
8.一種琥珀酸美托洛爾的合成方法，包括如下步驟: 1)將氫氧化鈉或氫氧化鉀溶于純化水中，攪拌使其充分溶解；然后加入4-(2-甲氧基乙基)苯酚，攪拌反應(yīng)30分鐘-1小時(shí)；再加入環(huán)氧氯丙烷，加熱攪拌反應(yīng)10小時(shí)，內(nèi)溫控制在30-80°C ;反應(yīng)完畢，停止加熱，加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液經(jīng)減壓蒸餾得化合物Ml ； 2)將化合物Ml加入有機(jī)溶劑I中，攪拌混合均勻，然后加入異丙胺，30-60°C攪拌反應(yīng)3-10小時(shí)；反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮，濃縮液再加入石油醚冷卻至10°C以下析出白色晶體，過(guò)濾得美托洛爾； 這里，所述的有機(jī)溶劑I選自無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或三氯甲烷； 3)將美托洛爾與有機(jī)溶劑2加入玻璃反應(yīng)釜中，攪拌加熱至30-80°C，然后加入琥珀酸，攪拌至琥珀酸完全溶解；冷卻至10°c或25°C，靜置析晶8-24小時(shí)；過(guò)濾得到琥珀酸美托洛爾； 這里，所述的有機(jī)溶劑2選自無(wú)水甲醇、無(wú)水乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、或三氯甲烷。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其中，步驟I)中氫氧化鈉或氫氧化鉀與純化水的重量比為1:20 ;氫氧化鈉或氫氧化鉀與4- (2-甲氧基乙基)苯酚的摩爾比為1.1: I ；4-(2-甲氧基乙基)苯酚與環(huán)氧氯丙烷的摩爾比為1:1-1.1 ;乙酸乙酯與純化水的體積比為 1:2。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其中，步驟2)中化合物Ml與異丙胺的摩爾比為1:1-3 ;所述化合物Ml與有機(jī)溶劑I的重量百分比為1:1 ;所述化合物Ml與石油醚的重量百分比為1:2.5 ; 步驟3)中美托洛爾與琥珀酸的摩爾比為1:0.5-0.8 ;美托洛爾與有機(jī)溶劑2的重量百 分比為1:6。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種琥珀酸美托洛爾的合成方法，主要有以下步驟1)以4-(2-甲氧基乙基)苯酚為起始原料，與環(huán)氧氯丙烷進(jìn)行酚醚化反應(yīng)；2)酚醚化產(chǎn)物在與異丙胺進(jìn)行胺化反應(yīng)得到美托洛爾；3)美托洛爾與琥珀酸成鹽得到琥珀酸美托洛爾。本發(fā)明的合成方法，原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07C213/04GK103102281SQ20131005508
公開日2013年5月15日 申請(qǐng)日期2013年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2013年2月20日
發(fā)明者米春來(lái), 陳凱, 魏淑冬, 邊玢, 姚文靜, 龍永鵬 申請(qǐng)人:北京華素制藥股份有限公司