一種氯諾昔康及中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備氯諾昔康的中間體和制備氯諾昔康一種新的制備方法。所述方法，包括以下步驟：以5-氯-3-氯磺?；?2-噻吩羧酸甲酯為起始物料，由5-氯-3-氯磺?；?2-噻吩羧酸甲酯與肌氨酸甲酯鹽酸鹽發(fā)生縮合反應(yīng)，然后在甲醇鈉溶液中發(fā)生環(huán)合反應(yīng)，最后與2-氨基吡啶酰胺化生成氯諾昔康。本發(fā)明的制備方法原料易得，合成路線短，副產(chǎn)物少，毒性低，污染小，環(huán)境友好，產(chǎn)品純度高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種氯諾昔康及中間體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物化合物的制備方法，具體涉及制備氯諾昔康中間體及氯諾昔康的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]隨著社會(huì)的不斷發(fā)展，工業(yè)化進(jìn)程的加快，飲食結(jié)構(gòu)的改變和人類壽命的延長，許多疾病日益突出，各種疼痛性疾病，如:癌癥中晚期疼痛、各種疾病手術(shù)后的疼痛、腰痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)疼痛，特別是癌癥疾病發(fā)病率越來越高，治療其疼痛的藥物需求量越來越大，但是目前市場上治療中等程度或重度疼痛的藥物只有嗎啡、杜冷丁和曲馬多等產(chǎn)品，并且具有成癮性、呼吸抑制和鎮(zhèn)靜等副作用，因而受到醫(yī)院控制使用。
[0003]氯諾昔康(Lornoxicam)化學(xué)名為6_氯_4_羥基_2_甲基_3_(2_吡唳氨基甲?；?-2/7-噻吩并[2，3-e] -1, 2-噻嗪-1，1- 二氧化物，其結(jié)構(gòu)式如下。 [0004]氯諾昔康是由挪威Nycomed公司開發(fā)的,本品于1997年10月首次在丹麥上市，其商品名為XefO。該產(chǎn)品分為片劑(4mg和8mg)和注射劑(靜脈/肌肉)。因?yàn)樵撍庢?zhèn)痛效果突出，所以Nycomed公司特別把Xefo定位于止痛治療。臨床上用于治療中度到重度的手術(shù)后疼痛、腰痛、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎的疼痛。2002年9月進(jìn)口制劑在國內(nèi)上市。
[0005]氯諾昔康是一種新型消炎鎮(zhèn)痛藥，該品是替諾昔康的氯代物，即在替諾昔康的噻酚環(huán)6位上(α位)引入了氯原子，屬于C0X-2選擇性抑制劑，其C0X-1/C0X-2抑制比率為0.6。其鎮(zhèn)痛效果明顯，與杜冷丁和阿片類藥物相當(dāng)。此藥物適用于手術(shù)后急性疼痛，外傷引起的中、重度疼痛，急性坐骨神經(jīng)痛和腰痛晚期癌痛，亦可用于慢性腰痛、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的治療。與其他同類藥物不同的最大特點(diǎn)是:作用強(qiáng)，抑制環(huán)氧化酶(COX)的強(qiáng)度至少是替諾昔康和吡咯昔康的100倍；美洛昔康的1000倍；氯諾昔康具有中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制，激活中樞阿片肽系統(tǒng)，促進(jìn)內(nèi)啡肽等物質(zhì)的釋放，表現(xiàn)出很強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，具有阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果，但不會(huì)帶來諸多阿片類藥物的不良反應(yīng)；另外，由于氯諾昔康半衰期較短(2.3h)、藥物蓄積的危險(xiǎn)性低、無成癮性副作用，所以能夠最大限度地降低人體的不良反應(yīng)，從而成為臨床安全、有效、副作用小的新型鎮(zhèn)痛藥，先已被WHO作為控制癌癥疼痛的第一階梯藥推薦使用。
[0006]根據(jù)國家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)資料顯示，目前臨床上中到重度的手術(shù)疼痛、腰痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)疼痛的患者達(dá)到I億人左右，有巨大的患者適用群體，以30%的患者使用該產(chǎn)品，每天用藥2次，每次8ml，用藥5天作為一個(gè)療程，其潛在市場需求量為3億支左右，可以說氯諾昔康的市場需求十分廣闊，開發(fā)本品將會(huì)產(chǎn)生良好的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益，因此有必要對氯諾昔康的合成進(jìn)行研究。
[0007]通過文獻(xiàn)檢索，目前氯諾昔康的制備方法主要有以下兩條路線:
路線一:挪威Nycomed公司1997年在丹麥上市的合成路線，該路線以2，5- 二氯噻吩為起始原料，經(jīng)7步反應(yīng)制得到氯諾昔康合成路線如下:
【權(quán)利要求】
1.一種氯諾昔康的制備方法，其合成路線如下:
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(1)所述縛酸劑選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(1)所述溫度選自 1(T40°C，反應(yīng)時(shí)間選自15~36小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(2)所述醇鈉選自甲醇鈉和乙醇鈉。
5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(2)所述溫度選自 2(T70°C，反應(yīng)時(shí)間選自2~6小時(shí)。
6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其中步驟(3)所述溫度選自 9(Tl40°C，反應(yīng)時(shí)間選自12~25小時(shí)。
【文檔編號】C07D513/04GK104031071SQ201310073691
【公開日】2014年9月10日 申請日期:2013年3月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月8日
【發(fā)明者】孟文學(xué), 龍道兵, 熊德望 申請人:重慶朗天制藥有限公司