專利名稱:一種法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒?br>
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺酰化物的制備方法,屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù):
鹽酸法舒地爾為一種新型的RHO激酶抑制物,通過增加肌球蛋白輕鏈磷酸酶的活性擴(kuò)張血管,改善腦組織循環(huán),同時(shí)可拮抗炎癥因子,保護(hù)神經(jīng)抗凋亡,促進(jìn)神經(jīng)再生。該藥由日本旭化成株式會(huì)社研究生產(chǎn)。由于鹽酸法舒地爾基本沿用美國專利US4678783制備工藝,故該藥在生產(chǎn)工藝中可能產(chǎn)生高哌嗪二磺?;?,美國專利US4678783闡述了鹽酸法舒地爾的制備方法,美國專利US5942505改進(jìn)了工藝,采用重結(jié)晶方法精制鹽酸法舒地爾,中國專利CN101812051A采用保護(hù)基保護(hù)以減少高哌嗪二磺?;锏纳桑鲜鰧@磮?bào)道高純度高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒ā}酸法舒地爾進(jìn)行質(zhì)量研究必須要有合格的高哌嗪二磺?;镒鳛閷φ掌?。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺酰化物的制備方法,包括以下步驟: 第一步:以異喹啉為原料,以磺化試劑為溶劑和反應(yīng)物,得到的產(chǎn)物投入有機(jī)溶劑中析出固體,產(chǎn)物以強(qiáng)極性溶劑為重結(jié)晶試劑重結(jié)晶,制備異喹啉-5-磺酸,
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒?,其特征是:在第一步反應(yīng)中,磺化試劑為發(fā)煙硫酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒?,其特征是:在第一步反應(yīng)中,重結(jié)晶溶劑為DMF。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒ǎ涮卣魇?在第二步反應(yīng)中,反應(yīng)溫度為80°C -85°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒?,其特征是:在第二步反應(yīng)中,所用催化劑為DMF。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒?,其特征是:在第三步反應(yīng)中,縛酸劑為三乙胺。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒?,其特征是:在第三步反應(yīng)中,異喹啉-5-磺酸與高哌嗪的摩爾比為4:1。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺酰化物的制備方法,其特征是:在第三步反應(yīng)中,反應(yīng)溫度為20-30°C,優(yōu)選溫度為25°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺?;锏闹苽浞椒?,其特征是:在第四步反應(yīng) 中,石油醚/乙酸乙酯=2:1。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸法舒地爾雜質(zhì)高哌嗪二磺酰化物的制備方法。鹽酸法舒地爾現(xiàn)有工藝可能產(chǎn)生雜質(zhì)高哌嗪二磺?;?,需要對該雜質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量研究,本發(fā)明以異喹啉為原料,經(jīng)磺化、酰氯化、縮合三步反應(yīng)合成了高哌嗪二磺?;?。
文檔編號(hào)C07D401/14GK103113352SQ20131007439
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月9日
發(fā)明者張朋, 余洪智, 范興山, 王飛龍 申請人:山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司