專利名稱：一種他汀類中間體及其衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種他汀類中間體及其衍生物，特別是式I和式II化合物的新的制備方法。
背景技術(shù)：
瑞舒伐他汀I丐,英文名:Rosuvastatin Calcium,化學(xué)名為:雙-[E_7-[4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺?；?氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S) -3，5- 二羥基庚_6_烯酸]鈣鹽。目前有兩條主要路線制備該產(chǎn)品。路線1:
權(quán)利要求
1.一種他汀類中間體及其衍生物的制備方法，其特征在于式(IV)化合物在堿金屬鹽催化劑存在下與DMSO和堿進(jìn)行氧化反應(yīng)制備得到式(II)化合物，式(II)化合物再在堿催化下與式(III)化合物縮合即得到式(I)化合物；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于X為氯、溴或者碘洱為(:卜6的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基況選自氟或氯中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的方法，其特征在于在氧化反應(yīng)中，所述堿金屬鹽催化劑選自碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉或溴化鉀，優(yōu)選碘化鈉或碘化鉀；所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、乙二胺、二異丙胺或吡啶，優(yōu)選碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺或吡啶。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的方法，其特征在于在氧化反應(yīng)中，式(IV)化合物與堿金屬鹽催化劑和堿的摩爾比為1.0:0.1 10.0:0.5 15.0，優(yōu)選的摩爾比為1.0:0.5 3.0:1.5 5.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在氧化反應(yīng)中，式(IV)化合物與DMSO的摩爾比為1:1.0 50，優(yōu)選為1:2 15.0 ;氧化反應(yīng)的溫度為40 170°C，優(yōu)選為100 140。。。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于在縮合反應(yīng)中，所述堿為鈉氫，式(II)化合物與堿的質(zhì)量比為2 10:1 ;反應(yīng)溶劑為四氫呋喃，反應(yīng)溫度為50 70°C。
7.—種式(II)化合物的制備方法，其特征在于式(IV)化合物在堿金屬鹽催化劑存在下與DMSO和堿進(jìn)行氧化反應(yīng)制備得到式(II)化合物，
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于X為氯、溴或者碘；R為Cu的直鏈或支鏈烷基、芐基或苯基；所述堿金屬鹽催化劑選自碘化鈉、碘化鉀、溴化鈉或溴化鉀；所述堿選自碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、乙二胺、二異丙胺或吡啶d(IV)化合物與堿金屬鹽催化劑、堿和DMSO的摩爾比為1.0:0.1 10.0:0.5 15.0:1.0 50 ;氧化反應(yīng)的溫度為40 170°C。
9.一種式(II)化合物的制備方法，其特征在于氧化反應(yīng)后的式(II)化合物粗品溶于有機(jī)溶劑后先與亞硫酸氫 鈉飽和溶液進(jìn)行加成反應(yīng)制備得到式(V)化合物，然后在堿存在下游離得到式(II)化合物；
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為烷烴類、芳烴類或醇類有機(jī)溶劑，優(yōu)選正己烷、石油醚、甲苯、甲醇乙醇；所述加成反應(yīng)的溫度為-5 80°C，優(yōu)選為5 45°C ;游離用堿為無機(jī)堿或有機(jī)堿，優(yōu)選為碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種他汀類中間體及其衍生物的制備方法，式(Ⅳ)化合物在堿金屬鹽催化劑存在下與DMSO和堿進(jìn)行氧化反應(yīng)制備得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物再在堿催化下與式(III)化合物縮合即得到式(I)化合物；式中，X為鹵素，R為取代或非取代的C1～6的烷基、C3～5的烷環(huán)基或芳基，其取代基為芳基；R1選自C1～6的烷基、鹵素中的一種或幾種。與現(xiàn)有技術(shù)相比，式(Ⅳ)化合物不經(jīng)過酯化和水解制備醇，然后再氧化制備醛(式(Ⅱ)化合物)，直接由式(Ⅳ)化合物一步法制備得到式(Ⅱ)化合物，該制備方法步驟簡(jiǎn)短，操作簡(jiǎn)單，適宜于工業(yè)化大生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D319/06GK103113357SQ20131007763
公開日2013年5月22日 申請(qǐng)日期2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月12日
發(fā)明者萬新強(qiáng), 徐春濤, 尹曉龍, 胡傳寶, 郭婷 申請(qǐng)人:江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司