專利名稱：一種4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體是指一種4，5- 二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法。
背景技術:
環(huán)戊酮并噻吩環(huán)因其具有很強的生物活性而廣泛應用于藥物化學中，然后對于這類化合物的合成由于噻吩環(huán)的張力而變得困難。目前，根據(jù)文獻報到主要有以下幾條可供參考合成4，5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的路線，但都存在一些不足。例如文獻(EuropenJournal of Organic Chemistry.2004, 4442-4451)以 3-(3-噻吩基)-丙烯酸為起始原料，在Pd/C催化下，通過微波反應還原得到3-(3 -噻吩基)_丙酸，然后在五氧化二磷的作用下關環(huán)，兩步反應總的產(chǎn)率為50%，反應中需要貴金屬催化的高壓反應，因此路線不適宜放大生產(chǎn)。Yamabe等(Journal of AmericalChemical.Society.2005, 127: 3248-3249)用三甲基硅基丙炔醇衍生物為起始原料在過渡金屬釕配合物的催化下環(huán)合，然后脫去三甲基硅基得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為32%，產(chǎn)率不高，且原料比較昂貴。Baraznenok 等(Sy nthesis.1997, 465-468.)報道了使用二甲基丙烯酸胺 / 三氟甲磺酸酐復合物一鍋法合成了目標產(chǎn)物，產(chǎn)率為45%，該反應的產(chǎn)物比較復雜，這樣對產(chǎn)品的后處理就產(chǎn)生了一定的難度。又如文獻(Journal of the Chemical Society, Chemical Communications.1994，2249 - 2250 -Journal of Organic Chemistry.1967，32{A): 1226-1229)報導了廉價的3-噻吩甲醛為其實原料通過4步反應得到目標產(chǎn)物，最后一步產(chǎn)率很低為28%。
發(fā)明內(nèi)容:
針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，本發(fā)明的目的在于設計提供一種合成工藝簡單，合理，轉化率高，后處理可行，生產(chǎn)成本低的合成4，5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的新技術方案。本發(fā)明采取的技術方案如下:
一種4，5_ 二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步
驟:
(1)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸的合成:
將3-噻吩甲醛、丙二酸和吡啶加入反應瓶中，加熱到90°C，反應完后降溫，將反應液倒入冰水中，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH至2-3，加入石油醚，攪拌15-30分鐘，過濾，用水沖洗，得到白色固體，直接用于下一步反應；
(2)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成:將步驟I反應得到的固體溶于甲醇，攪拌至溶解，加入濃硫酸，加熱回流過夜；濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，過濾濃縮冷卻后為固體；
(3)、3- (3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成:
將步驟2合成的固體溶于甲醇中，降溫至O度，加入六水和氯化鎳，再在(TC加入硼氫化鈉，反應溶液顏色變黑，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH至6-7，墊硅藻土過濾，用甲醇沖洗，濃縮得到黃色液體；
(4)、3- (3 -噻吩基)丙酸的合成:
將3 - (3 -噻吩基)丙酸甲酯溶解于甲醇中，將氫氧化鈉溶解于水中，慢慢加入反應液中，控制溫度低于20°C，反應完全，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得到固體；
(5)、4，5-二氫-6H-環(huán)戍燒并[b]噻吩-6-酮的合成:
在反應瓶中加入PPA，加熱至90°C，加入3 - (3 -噻吩基)丙酸，反應完全，趁熱倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮，得到4，5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮。
作為本發(fā)明更優(yōu)選的一種技術方案，在以下工藝參數(shù)下，可以獲得更佳的收率:
一種4，5_ 二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步
驟:
(1)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸的合成:
將45g 3-噻吩甲醛、50g丙二酸和48ml吡啶加入反應瓶中，加熱到90V, TLC (PE/EA=3/1)跟蹤。反應完后降溫，將反應液倒入冰水中，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)Ph=2-3，加入IOml石油醚，攪拌15-30分鐘，過濾，用水沖洗，得到白色固體，直接用于下一步反應；
(2)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成:
將上述反應得到的全部固體溶于400ml甲醇，攪拌至溶解，加入25ml濃硫酸，加熱回流過夜；TLC跟蹤至原料消失，濃縮除去甲醇，加入200mL乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到57g液體，冷卻后為固體，兩步收率為85% ；
(3)、3- (3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成
將52g 3 - (3 -噻吩基)丙烯酸甲酯溶于IL甲醇中，降溫至O度，加入78g六水和氯化鎳，再分批在0°C加入103g硼氫化鈉，反應溶液顏色變黑，TLC (PE/EA=10/1)跟蹤至反應完全，加入3N鹽酸調(diào)節(jié)Ph=6-7，墊硅藻土過濾，用甲醇沖洗，濃縮得到46g黃色液體，收率90% ；
(4)、3- (3 -噻吩基)丙酸的合成:
將45g3 -(3-噻吩基)丙酸甲酯溶解于200ml甲醇中，將20g氫氧化鈉溶解于70ml水中，慢慢加入反應液中，控制溫度低于20°C，TLC (PE/EA=3/1)反應至完全，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)ph=2，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得到46g固體，收率100% ；
(5)、4，5-二氫-6H-環(huán)戍燒并[b]噻吩-6-酮的合成:
在反應瓶中加入20g PPA，加熱至90°C，加入3 - (3 -噻吩基)丙酸5g，TLC跟蹤至反應完全，趁熱倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮，得到2.9g4, 5- 二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮， 收率66 %。
本發(fā)明采用的合成路線如下:
權利要求
1.一種4，5_ 二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸的合成: 將3-噻吩甲醛、丙二酸和吡啶加入反應瓶中，加熱到90°C，反應完后降溫，將反應液倒入冰水中，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH至2-3，加入石油醚，攪拌15-30分鐘，過濾，用水沖洗，得到白色固體，直接用于下一步反應； (2)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成: 將步驟I反應得到的固體溶于甲醇，攪拌至溶解，加入濃硫酸，加熱回流過夜；濃縮除去甲醇，加入乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，過濾濃縮冷卻后為固體； (3)、3- (3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成: 將步驟2合成的固體溶于甲醇中，降溫至O度，加入六水和氯化鎳，再在(TC加入硼氫化鈉，反應溶液顏色變黑，加入鹽酸調(diào)節(jié)PH至6-7，墊硅藻土過濾，用甲醇沖洗，濃縮得到黃色液體； (4)、3- (3 -噻吩基)丙酸的合成: 將3 - (3 -噻吩基)丙酸甲酯溶解于甲醇中，將氫氧化鈉溶解于水中，慢慢加入反應液中，控制溫度低于20°C，反應完全，加入鹽酸調(diào)節(jié)pH至2，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得到固體； (5)、4，5-二氫-6H-環(huán)戍燒并[b]噻吩-6-酮的合成: 在反應瓶中加入PPA，加熱至90°C，加入3 - (3 -噻吩基)丙酸，反應完全，趁熱倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮，得到4，5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種4，5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸的合成: 將45g 3-噻吩甲醛、50g丙二酸和48ml吡啶加入反應瓶中，加熱到90V, TLC (PE/EA=3/1)跟蹤； 反應完后降溫，將反應液倒入冰水中，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)Ph=2-3，加入IOml石油醚，攪拌15-30分鐘，過濾，用水沖洗，得到白色固體，直接用于下一步反應； (2)、3- (3 -噻吩基)丙烯酸甲酯的合成: 將上述反應得到的全部固體溶于400ml甲醇，攪拌至溶解，加入25ml濃硫酸，加熱回流過夜；TLC跟蹤至原料消失，濃縮除去甲醇，加入200mL乙酸乙酯溶解，用飽和碳酸鈉水溶液洗滌至中性，硫酸鈉干燥，過濾濃縮，得到57g液體，冷卻后為固體，兩步收率為85% ； (3)、3- (3 -噻吩基)丙酸甲酯的合成 將52g 3 - (3 -噻吩基)丙烯酸甲酯溶于IL甲醇中，降溫至O度，加入78g六水和氯化鎳，再分批在0°C加入103g硼氫化鈉，反應溶液顏色變黑，TLC (PE/EA=10/1)跟蹤至反應完全，加入3N鹽酸調(diào)節(jié)Ph=6-7，墊硅藻土過濾，用甲醇沖洗，濃縮得到46g黃色液體，收率90% ； (4)、3- (3 -噻吩基)丙酸的合成: 將45g3 -(3-噻吩基)丙酸甲酯溶解于200ml甲醇中，將20g氫氧化鈉溶解于70ml水中，慢慢加入反應液中，控制溫度低于20°C，TLC (PE/EA=3/1)反應至完全，加入2N鹽酸調(diào)節(jié)ph=2，乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮得到46g固體，收率100% ； (5)、4，5- 二氫-6H-環(huán)戍燒并[b]噻吩-6-酮的合成: 在反應瓶中加入20g PPA，加熱至90°C，加入3 - (3 -噻吩基)丙酸5g，TLC跟蹤至反應完全，趁熱倒入冰水中，加乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥，濃縮，得到2.9g4, 5- 二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6- 酮，收率66 %。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種4,5-二氫-6H-環(huán)戊烷并[b]噻吩-6-酮的合成工藝。以3-噻吩甲醛為起始原料，經(jīng)Knoevenagel縮合反應，酯化，加氫還原以及在PPA作用下成環(huán)得到目標產(chǎn)物。本發(fā)明采用3-噻吩甲醛為起始原料，原料便宜易得，生產(chǎn)成本低。合成工藝更為簡單、合理。轉化率高，提高了總產(chǎn)率至50%。后處理方便、可行，部分中間體無需提純，可直接用于下一步反應，減少了后處理過程，同時降低了工藝難度和污染的排放，使整個反應適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D333/78GK103145692SQ20131007766
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月12日 優(yōu)先權日2013年3月12日
發(fā)明者王偉, 方海林, 高金榮, 馬玉濤 申請人:鹽城工學院