一種利拉魯肽的合成方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及多肽合成領(lǐng)域，特別涉及一種利拉魯肽的合成方法。該方法是通過(guò)將二肽片段、三肽片段或其組合與氨基酸、Gly-樹(shù)脂偶聯(lián)，得到肽樹(shù)脂，經(jīng)側(cè)鏈修飾、裂解、純化、凍干，即得。本發(fā)明提供的利拉魯肽合成方法可提高粗肽的純度和收率，有利于純化，縮短了合成時(shí)間，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種利拉魯肽的合成方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及多肽合成領(lǐng)域，特別涉及一種利拉魯肽的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0002]隨著生活水平的提高和生活方式的改變，近年來(lái)，我國(guó)糖尿病的發(fā)病率有逐年增加的趨勢(shì)。糖尿病是由遺傳因素、免疫功能紊亂、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各種致病因子作用于機(jī)體，導(dǎo)致胰島功能減退、胰島素抵抗等問(wèn)題，繼而引發(fā)機(jī)體糖、蛋白質(zhì)、脂肪、水和電解質(zhì)等一系列代謝紊亂綜合征，臨床上以高血糖為主要特點(diǎn)，典型病例可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、消瘦等表現(xiàn)，即“三多一少”癥狀，一旦控制不好會(huì)引發(fā)并發(fā)癥，導(dǎo)致腎、眼、足等部位的衰竭病變，且無(wú)法治愈。糖尿病分為妊娠期糖尿病、特異性糖尿病、I型糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病又名非胰島素依賴(lài)型糖尿病，特點(diǎn)是人體自身能夠產(chǎn)生胰島素，但細(xì)胞無(wú)法對(duì)其作出反應(yīng)，使胰島素的效果大打折扣。
[0003]II型糖尿病主要通過(guò)口服或皮下注射降糖藥治療。針對(duì)II型糖尿病的降糖藥種類(lèi)很多，包括二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物和胰高血糖樣肽-1 (GLP-1)的受體激動(dòng)素等，GLP-1的受體激動(dòng)素是近年來(lái)研究的熱點(diǎn)。其中，利拉魯肽(Iiraglutide)是GLP-1的受體激動(dòng)素之一，2010年I月25日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)由丹麥諾和諾德公司研發(fā)的利拉魯肽(商品名為Victoza)注射劑在美國(guó)上市，2011年3月4日，利拉魯肽獲得SFDA批準(zhǔn)上市。利拉魯肽的化學(xué)表述為 Arg34Lys26-[N- ε -( Y-Glu-(N-hexadecanoyl)) ]-GLP-l7—37,分子式為C172H265N43O51，相對(duì)分子質(zhì)量3751.2，CAS登記號(hào)為204656-20-2，分子式如式I所示，與天然GLP-1相比，藥效相當(dāng)且作用時(shí)間更長(zhǎng)。
[0004]

【權(quán)利要求】
1.一種利拉魯肽的合成方法，其特征在于，包括如下步驟: 獲得二肽片段和/或三肽片段； 獲得Gly-樹(shù)脂； 取所述二肽片段、所述三肽片段或其組合與氨基酸、所述Gly-樹(shù)脂偶聯(lián)，得到肽樹(shù)脂，經(jīng)側(cè)鏈修飾、裂解、純化、凍干，即得； 所述二妝片段為 Gly-Arg、Leu-Val、Trp-Leu、Ala-Trp、Ile-Ala、Phe-1le 或 Ala-Ala ； 所述三妝片段為 Trp-Leu-Val、Ala-Trp-Leu、Ile-Ala-Trp 或 Phe-1Ie-Ala ； 所述肽的序列如SEQ ID N0.1所示。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述組合為Gly-Arg、Leu-Val、Ala-Trp、Phe-1le或Ala-Ala中的任意兩者或兩者以上二肽片段的組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述組合為Gly-Arg、Trp-Leu、Ile-Ala或Ala-Ala中不少于三個(gè)二肽片段的組合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述組合為Gly-Arg、Trp-Leu-Val、Phe-1le-Ala或Ala-Ala中至少包含一個(gè)三肽片段的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述組合為Ala-Trp-Leu與Gly-Arg、Phe-1le或Ala-Ala中的一者或兩者以上的組合。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述組合為Ile-Ala-Trp與Gly-Arg、Leu-Val或Ala-Ala中的一者或兩者以上的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述側(cè)鏈修飾具體為:脫除所述肽樹(shù)脂中Lys的側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，與Glu、棕櫚酰氯偶聯(lián)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述裂解的試劑為Anisole、Th1anisole, TIS、H20或EDT中的一者或兩者以上的混合物與TFA的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的合成方法，其特征在于，所述裂解的試劑中所述TFA、所述Anisole、所述Th1anisole、所述TIS、所述H2O與所述EDT的體積比為(90~95): (O~5): (O ~3): (O ~3): (O ~3): (O ~3)。
【文檔編號(hào)】C07K1/06GK104045706SQ201310078240
【公開(kāi)日】2014年9月17日 申請(qǐng)日期:2013年3月12日 優(yōu)先權(quán)日:2013年3月12日
【發(fā)明者】陳友金, 覃亮政, 馬亞平, 袁建成 申請(qǐng)人:深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司