專利名稱：一種2,6-二氯二苯胺的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備雙氯芬酸鈉的主要中間體的制備方法，具體涉及一種2，6- 二氯二苯胺的制備方法，屬于化學制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
2，6- 二氯二苯胺是合成強效非留體抗炎解熱鎮(zhèn)痛藥雙氯芬酸鈉的關(guān)鍵中間體，文獻報道的2，6- 二氯二苯胺制備方法主要有以下幾種:
(1)以溴苯和2，6-二氯苯胺為原料，通過烏爾曼芳胺化反應制得；
(2)以鄰氯苯甲酸和2，6-二氯苯胺為原料，經(jīng)烏爾曼反應和脫羧反應制得；
(3)以環(huán)己酮為起始原料，有機磷化合物催化氯化，生成2，2，6，6-四氯環(huán)己酮，然后與苯胺縮合成相應SchifT堿，再經(jīng)脫氯化氫、芳構(gòu)化制得；
(4)2，6- 二氯苯酚與氯乙酸甲酯在甲醇鈉溶液中，經(jīng)醚化反應制得2，6- 二氯苯氧基乙酸甲酯，再與苯胺經(jīng)酰胺化反應得N-苯基-2- (2，6- 二氯苯氧基)乙酰胺，再經(jīng)重排反應制得2，6-二氯二苯胺。以上幾種方法，在上世紀八九十年代，曾先后用于小規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。存在反應條件苛刻，生產(chǎn)周期長，收率低，成本高，產(chǎn)品純度差及環(huán)境污染嚴重等缺點，不宜大規(guī)模生產(chǎn)，投產(chǎn)不久即相繼被淘汰。以苯胺、氯乙酰氯和2，6- 二氯苯酚為主要原料，經(jīng)?；?、醚化制得2，6- 二氯苯氧基乙酰苯胺。然后在強堿性條件下進行Smiles重排和水解反應，制取2，6- 二氯二苯胺的合成路線。具有原料易得，收率高、質(zhì)量好、成本低、容易進行大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)的顯著優(yōu)勢，逐漸取代了上述落后的老工藝，在工業(yè)上得到推廣使用。該路線最早由(W09222522，1992)報道。2，6- 二氯苯酚與氯乙酰苯胺在碳酸鉀存在下，甲苯溶劑中進行醚化反應，得到N-苯基-2- (2，6- 二氯苯氧基)乙酰胺。在相同溶劑中，在氫氧化鉀強堿性條件下，經(jīng)重排反應，得到2，6-二氯二苯胺。(CN 109140，1994)報道，在甲苯-二甲基甲酰胺-水混合溶劑中，用2，4，6_三甲基酚做催化劑，2，6-二氯苯酚與氯乙酰苯胺反應，制得本品。取得90%收率。所用溶劑系統(tǒng)復雜，后處理困難，產(chǎn)品質(zhì)量很差。(USP 5475139，1995)也報道，采用類似的方法得到90%的較高收率。據(jù)(長春工業(yè)大學學報，461-463頁，2007)報道，2，6- 二氯苯酚與氯乙酰苯胺溶于甲苯中，加入碳酸鈉，聚乙二醇-400回流醚化反應，制得N-苯基-2- (2，6- 二氯苯氧基)乙酰胺(本名稱見《化學研究與應用》2009年7月第21卷第7期，“2，6- 二氯二苯胺的新合成法”)再加入氫氧化鉀堿解重排，得到N-苯基-2，6- 二氯苯胺。收率達到95%。 據(jù)(CN 101230007，2008)報道，將氫氧化鈉溶解在乙醇中，制成乙醇鈉溶液。再加入2，6-二氯苯酚，制成2，6-二氯苯酚鈉的乙醇溶液。加入氯乙酰苯胺，回流醚化反應。得到N-苯基-2-(2，6-二氯苯氧基)乙酰胺的乙醇溶液。加入氫氧化鈉重排反應制得2，6-二氯二苯胺。此法優(yōu)點是不用催化劑。此方法醚化反應不完全，最終產(chǎn)品質(zhì)量較差，并無太大工業(yè)價值。以上這些方案在醚化反應步驟中，均不使用催化劑或使用低效的聚乙二醇類催化劑，在甲苯中進行醚化重排反應。這種方法仍明顯存在催化劑用量大，生產(chǎn)周期長，催化作用弱，影響物料后處理。去除困難，不易降解，成本高等缺點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為提供一種2，6- 二氯二苯胺的制備方法。本發(fā)明所提供的一種2，6- 二氯二苯胺的制備方法，一種2，6- 二氯二苯胺的制備方法，采用一鍋煮反應制備，包括以下步驟:
(a)將苯胺、氯乙酰氯在甲苯溶劑中，經(jīng)酰化反應，得2-氯乙酰苯胺甲苯溶液；
(b)在步驟(a)完成的體系中直接加入2，6-二氯苯酚、碳酸鈉或碳酸鉀、季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，進行醚化反應，得N-苯基-2- (2，6-二氯苯氧基)乙酰胺的甲苯溶液； (C)在步驟(b)完成的體系中加入強堿加熱回流，所述的強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，進行重排反應，經(jīng)后處理，得到2，6- 二氯二苯胺。所述的步驟(b)中所述的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑通式為R4N+F,其中R為烴基，R中小于等于14個碳原子，X為鹵素，可以為芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨或四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫銨或三辛基甲基氯化銨或十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基溴化銨或四丁基氟化銨，所述的步驟(b)中所述的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑用量按苯胺計質(zhì)量比為苯胺:催化劑=1:0.02-0.08，所述的步驟(a)所用甲苯溶劑投料質(zhì)量比按苯胺計為苯胺:甲苯=1:3-8，所述的步驟(a)?；磻獪囟葹?0-95°C，反應時間為2-6小時，所述的步驟(b)醚化反應溫度為85-95°C，反應時間為6_16小時，所述的步驟(b)重排反應溫度為85-95°C，反應時間為2-6小時，所述的物料投料摩爾比為:苯胺:氯乙酰氯:2，6-二氯苯酚:碳酸鈉/碳酸鉀:強堿=1: 1.02-1.2: 0.95-1.1:1.5-:3:3~6o本發(fā)明所提供的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，采用一鍋煮的合成方案。處理簡單，醚化反應使用季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，催化劑用量少、催化作用強、易分解易去除。本技術(shù)方案具有反應時間短，操作簡單，高收率，低成本、環(huán)境污染小的優(yōu)點。
具體實施例方式 為了更充分的解釋本發(fā)明的實施，提供本發(fā)明的實施實例，這些實施實例僅僅是對本發(fā)明的闡述，不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明步驟(b)中碳酸鈉或碳酸鉀指碳酸鈉或碳酸鉀中的一種，碳酸鈉/碳酸鉀的表示為碳酸鈉或碳酸鉀中的一種，本發(fā)明中季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑通式為R4N+X_’，R4代表4個烴基，X為鹵素，所述的2-氯乙酰苯胺CAS號:587_65_5，又稱2 氯乙酰苯胺；2_氯-N-苯基乙酰胺。本制備方法的反應式如下，其中第一步為?；磻?，第二步為醚化反應，第三步為重排反應。
權(quán)利要求
1.一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，采用一鍋煮反應制備，包括以下步驟: (a)將苯胺、氯乙酰氯在甲苯溶劑中，經(jīng)?；磻?-氯乙酰苯胺甲苯溶液； (b)在步驟(a)完成后的體系中直接加入2，6-二氯苯酚、碳酸鈉或碳酸鉀、季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，進行醚化反應，得N-苯基-2- (2，6-二氯苯氧基)乙酰胺的甲苯溶液； (C)在步驟(b)完成后的體系中加入強堿加熱回流，所述的強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，進行重排反應，經(jīng)后處理，得到2，6-二氯二苯胺。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，其特征在于:所述的步驟(b)中所述的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑通式為R4N+F,其中R為烴基，R中小于等于14個碳原子，X為鹵素，可以為芐基三乙基氯化銨或四丁基溴化銨或四丁基氯化銨或四丁基硫酸氫銨或三辛基甲基氯化銨或十二烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基氯化銨或十四烷基三甲基溴化銨或四丁基 氟化銨。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，其特征在于:所述的步驟(b)中所述的季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑用量按苯胺計質(zhì)量比為苯胺:催化劑=1:0.02-0.08。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，其特征在于:所述的步驟Ca)所用甲苯溶劑投料質(zhì)量比按苯胺計為苯胺:甲苯=1:3-8。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 所述的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，其特征在于:所述的步驟Ca)?；磻獪囟葹?0-95°C，反應時間為2-6小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，其特征在于:所述的步驟(b)醚化反應溫度為85-95°C，反應時間為6-16小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，其特征在于:所述的步驟(b)重排反應溫度為85-95°C，反應時間為2-6小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2，6-二氯二苯胺的制備方法，其特征在于:所述的物料投料摩爾比為:苯胺:氯乙酰氯:2，6-二氯苯酚:碳酸鈉/碳酸鉀:強堿=1: 1.02-1.2:0.95_1.I:1.5_:3:3_6。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種2,6-二氯二苯胺的制備方法，屬于化學制藥領(lǐng)域。該方法包括步驟(a)將苯胺、氯乙酰氯在甲苯溶劑中，經(jīng)?；磻?-氯乙酰苯胺甲苯溶液；(b)在步驟(a)完成的體系中直接加入2,6-二氯苯酚、碳酸鈉或碳酸鉀、季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，進行醚化反應，得N-苯基-2-(2,6-二氯苯氧基)乙酰胺的甲苯溶液；(c)在步驟(b)完成的體系中加入強堿加熱回流，所述的強堿為氫氧化鈉或氫氧化鉀，進行重排反應，經(jīng)后處理，得到2,6-二氯二苯胺。本方法醚化反應使用季銨鹽類相轉(zhuǎn)移催化劑，催化效果好，具有反應時間短，高收率，低成本、環(huán)境污染小的優(yōu)點。
文檔編號C07C209/58GK103113236SQ20131008166
公開日2013年5月22日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者苗青, 劉康, 宋曉星, 李志江, 楊向陽, 劉發(fā)光, 李恒遠 申請人:河南東泰制藥有限公司