專利名稱：類美登素酯的制備方法及用于所述方法的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備類美登素酯的方法，具體地，本發(fā)明涉及制備類美登素C-3酯的方法。此外，本發(fā)明還涉及一種用于所述方法的組合物。
背景技術(shù)：
目前美登醇與羧酸在DCC/ZnCl2下直接偶合的方法具有低產(chǎn)率和重復(fù)性差的缺點(diǎn)。當(dāng)使用手性氨基酸如N-甲基-L丙氨酸衍生物和美登醇偶合，側(cè)鏈?zhǔn)中灾行耐耆钕虍悩?gòu)化，得到1:1L-和D-氨基羧酸酯，這極大降低了在總的偶合產(chǎn)品中預(yù)期產(chǎn)物的產(chǎn)率，而且將預(yù)期產(chǎn)物從不需要的非對(duì)映異構(gòu)體分離需要冗長(zhǎng)的色譜純化(柱色譜和高效液相色譜)(美國(guó)專利號(hào) 4137230 ；4260608 ；5208020 ；5416064 ；6333410 ；Kawai 等(1984)Chem.Pharm.Bull.32:3441-3451 ;Widdison 等(2006) J.Med.Chem.49:4392-4408)0制備美登醇C-3酯的另一方法是美登醇與合適的堿如六甲二硅氨金屬鹽(金屬=Li, Na、K、Zn)反應(yīng)形成美登醇負(fù)離子，接著負(fù)離子和活化的羧酸化合物如酸酐和酰氟反應(yīng)。其中，羧酸轉(zhuǎn)換至酸酐或酰氟等通常是不穩(wěn)定的中間體需要額外的反應(yīng)步驟；由于六甲二硅氨金屬鹽高水和氧敏感性，反應(yīng)需要嚴(yán)格的無水無氧并且在低溫下進(jìn)行；而且，為了以較好的產(chǎn)率得到偶合產(chǎn)品需要使用大過量?jī)r(jià)格昂貴的六甲二硅氨鋅。盡管美國(guó)專利US20060167245聲稱沒有發(fā)生手性中心的差向異構(gòu)化，然而沒有給出反應(yīng)產(chǎn)率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種制備類美登醇C-3酯的方法，其通過類美登醇與羧酸在基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸催化劑以及一種堿連同一種偶合試劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。本發(fā)明提供了一種制備式I的化合物或其鹽的方法:
權(quán)利要求
1.一種制備類美登醇C-3酯的方法，其中類美登醇與羧酸在基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸催化劑、一種堿和一種偶合試劑存在下進(jìn)行反應(yīng)。
2.一種制備式I的化合物或其鹽的方法:
3.權(quán)利要求2的方法，其中式I的化合物為異構(gòu)體
4.權(quán)利要求2的方法，其中式I的化合物為:
5.權(quán)利要求4的方法，其中式I的化合物為異構(gòu)體:
6.權(quán)利要求2的方法，其中式I的化合物是:
7.一種制備式II的化合物或其鹽的方法:
8.權(quán)利要求7的方法，其中式II的化合物是:
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中R-COOH為
10.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中R-COOH為CHfOOH、(CH3)2CHC00H,(CH3) 3Si (CH2) 20C (=0) (CH2) 4C00H、
11.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中R-COOH為氨基酸或氨基酸衍生物，其氨基為Pr基團(tuán)保護(hù)。
12.權(quán)利要求 1-8任一項(xiàng)的方法，其中R-COOH為N-甲基L-丙氨酸、L-半胱氨酸或L-蛋氨酸，其氨基為Pr基團(tuán)保護(hù)。
13.一種制備式III的化合物或其鹽的方法:
14.權(quán)利要求 13的方法，其中式III的化合物為異構(gòu)體:
15.權(quán)利要求13的方法，其中式III的化合物為異構(gòu)體:
16.權(quán)利要求13的方法，其中式III化合物為式V的化合物或其鹽:
17.權(quán)利要求16的方法，其中式V的化合物為異構(gòu)體:
18.權(quán)利要求13的方法，其中式III的化合物為式VII的化合物或其鹽:
19.權(quán)利要求18的方法，其中式VII的化合物為異構(gòu)體:
20.一種制備式IV的化合物或其鹽的方法:
21.權(quán)利要求20的方法，其中式IV的化合物為異構(gòu)體:
22.權(quán)利要求2-5、7、8、13-17、20和21任一項(xiàng)的方法，其中X為鹵素。
23.權(quán)利要求2-5、7、8、13-17、20和21任一項(xiàng)的方法，其中Y為C1-C6烷基。
24.權(quán)利要求2、3、7、8、13、14、15、20和21任一項(xiàng)的方法，其中R1為氫，R2為氫或甲基。
25.權(quán)利要求2、3、7、8、13、14、15、20和21任一項(xiàng)的方法，其中R3為甲基。
26.權(quán)利要求2、3、7、8、13、14、15、20和21任一項(xiàng)的方法，其中R4為羥基。
27.權(quán)利要求2-9、13-17、20和21任一項(xiàng)的方法，其中L為C1-Cltl亞烴基。
28.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中路易斯酸催化劑為鑭系化合物。
29.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中路易斯酸催化劑為三氟甲磺酸鹽化合物。
30.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中路易斯酸催化劑為三氟甲磺酸鑭。
31.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中路易斯酸催化劑為三氟甲磺酸鈧。
32.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中堿為4-二烷氨基吡啶。
33.權(quán)利要求1-21任一項(xiàng)的方法，其中偶合試劑為二環(huán)己基碳二亞胺、二異丙基碳二亞胺或1_乙基_3_ (3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。
34.包含類美登醇、羧酸、以及基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸的組合物。
35.一種組合物，包括式1-A的化合物:
36.權(quán)利要求35的組合物，其中式1-A的化合物為異構(gòu)體
37.權(quán)利要求35的組合物，其中式1-A的化合物為:
38.權(quán)利要求37的方法，其中式1-A的化合物為異構(gòu)體:
39.權(quán)利要求35的組合物，其中式1-A的化合物為:
40.一種組合物，包括式I1-A的化合物:
41.權(quán)利要求40的組合物，其中式I1-A的化合物為
42.權(quán)利要求35-41的組合物，其中R-COOH為
43.權(quán)利要求35-41的任一項(xiàng)的組合物，其中R-COOH為CH3COOH'(CH3) 2CHC00H、(CH3) 3Si (CH2) 20C (=0) (CH2) 4C00H、
44.權(quán)利要求35-41的任一項(xiàng)的組合物，其中R-COOH為氨基酸或氨基酸衍生物，其氨基為Pr基團(tuán)保護(hù)。
45.權(quán)利要求35-41的任一項(xiàng)的組合物，其中R-COOH為N-甲基-L-丙氨酸、L-半胱氨酸或L-蛋氨酸，其氨基為Pr基團(tuán)保護(hù)。
46.一種組合物，包含式II1-A的化合物:
47.權(quán)利要求46的組合物，其中式II1-B的羧酸為異構(gòu)體IV-B:
48.權(quán)利要求47的組合物，其中式II1-A的化合物為異構(gòu)體:
49.權(quán)利要求46的組合物，其中式II1-A的化合物為式V-A的化合物，
50.權(quán)利要求49的組合物，其中式V-A的化合物為異構(gòu)體:
51.權(quán)利要求46的組合物，其中式II1-A的化合物為式VI1-A的化合物:
52.權(quán)利要求51的組合物，其中式VI1-A的化合物為異構(gòu)體:
53.一種組合物，包含式IV-A的化合物:
54.權(quán)利要求53的組合物，其中式IV-A的化合物為異構(gòu)體:
55.權(quán)利要求35-41、46-50、53和54任一項(xiàng)的組合物，其中X為鹵素。
56.權(quán)利要求35-41、46-50、52、53和54任一項(xiàng)的組合物，其中Y為C1-C6烷基。
57.權(quán)利要求35、36、40、41、46-48、53和54任一項(xiàng)的組合物，其中R1為氫，R2為氫或甲基。
58.權(quán)利要求35、36、40、41、46-48、53和54任一項(xiàng)的組合物，其中R3為甲基。
59.權(quán)利要求35、36、40、41、46-48、53和54任一項(xiàng)的組合物，其中R4為羥基。
60.權(quán)利要求35-42、46-50、53和54任一項(xiàng)的組合物，其中L為C1-Cltl亞烴基。
61.權(quán)利要求34-54任一項(xiàng)的組合物，其中路易斯酸為鑭系化合物。
62.權(quán)利要求34-54任一項(xiàng)的組合物，其中路易斯酸為三氟甲磺酸鹽化合物。
63.權(quán)利要求34-54任一項(xiàng)的組合物，其中路易斯酸為三氟甲磺酸鑭。
64.權(quán)利要求34-54任一項(xiàng)的組合物，其中路易斯酸為三氟甲磺酸鈧。
65.權(quán)利要求34-54任一項(xiàng)的組合物，其中組合物進(jìn)一步包括一種堿。
66.權(quán)利要求34-54任一項(xiàng)的組合物,其中組合物進(jìn)一步包括一種偶合試劑。
67.—種制備式X的化合物的方法
68.一種制備式XI的化合物或其鹽的方法:
69.—種制備式XII的化合物或其鹽的方法:
70.一種制備式IIIa的化合物或其鹽的方法:
71.權(quán)利要求70的方法，其中式IIIa的化合物為:
72.權(quán)利要求70的方法，其中式IIIa的化合物為:
73.權(quán)利要求70的方法，其中式IIIa的化合物為:
74.—種制備式XIV的化合物或其鹽的方法:
75.一種制備式XV的化合物或其鹽的方法:
76.權(quán)利要求75的方法，其中式XV的化合物為:
77.權(quán)利要求75的方法，其中式XV的化合物為:
78.權(quán)利要求75的方法，其中式XV的化合物為:
全文摘要
本發(fā)明提供類美登醇與羧酸直接偶合高產(chǎn)率制備美登醇C-3酯的有效方法，這些方法通過使用基于稀土金屬或基于三氟甲磺酸鹽的路易斯酸催化劑以及一種堿連同一種偶合試劑。也提供此類方法中使用的組合物。
文檔編號(hào)C07D498/18GK103254213SQ20131008186
公開日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2013年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者鄧小斌 申請(qǐng)人:百奧泰生物科技(廣州)有限公司