專利名稱：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的抑制劑及其用法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療代謝性疾病和病癥例如糖尿病的方法，并且涉及用于所述方法的化合物和藥物組合物。
背景技術(shù)：
鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)是從腎濾液再吸收葡萄糖并防止葡萄糖在尿中損失的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因?yàn)镾GLT2的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑引起葡萄糖的腎排泄，它們可使與疾病例如糖尿病相關(guān)的高血糖水平正常化。Handlon, A.L.，Expert Opin.Ther.Patentsl5(11):1531-1540(2005)。已經(jīng)公開(kāi)了許多SGLT2抑制劑。參見(jiàn)例如，Handlon,出處同上；美國(guó)專利 6,515，117 ;美國(guó)專利申請(qǐng) US2006/0035841、US2004/0138439。至少一種抑制劑處于臨床開(kāi)發(fā)階段，用于治療2型糖尿病。參見(jiàn)例如，K0mOT0Ski，B.等人，“Dapagliflozin(BMS-512148)，a Selective Inhibitor of the Sodium-Glucose UptakeTransporter2(SGLT2), Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursionin Type2Diabetes Mellitus Patients 0verl4Days”American Diabetes Assn.67111Scientific Sessions,Abstract0188_0R(2007)。第一個(gè)已知的SGLT 2抑制劑是天然產(chǎn)物根皮苷(葡萄糖，l-[2-(i3_D-吡喃葡萄糖氧基)_4，6-二羥基苯基]-3-(4-羥基苯基)-1-丙酮)，并且“所有隨后的SGLT2抑制劑都是衍生自其結(jié)構(gòu)的糖苷類”。Handlon，出處同上，在第1533頁(yè)。根皮苷包括葡萄糖部分和通過(guò)丙酮間隔部分連接的兩個(gè)羥基化的芳環(huán)。Ehrenkranz，J.R.L.等人，Diabetes Metab.Res.Rev.21:31-38 (2005)。關(guān)于專利文獻(xiàn)的綜述沒(méi)有顯示有任何合成的SGLT2抑制劑不含糖苷部分或其衍生物。Handlon，出處同上。事實(shí)上，“由于SGLT2專利文獻(xiàn)中糖苷的相對(duì)一致性，對(duì)于可能的藥物發(fā)明人發(fā)現(xiàn)未被研究的化學(xué)空間變得愈加困難”。出處同上，在第1537頁(yè)。但是，仍在進(jìn)行各種嘗試。參見(jiàn)例如，Eckhardt等人的標(biāo)題為，，D-Xylopyranosyl-Substituted phenyl Derivatives, MedicamentsContaining Such Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture，， 的美國(guó)專利申請(qǐng) 11/168, 905 ；Eckhardt 等人標(biāo)題為，，methylidene-D-Xylopyranosyl-and Oxo-D-Xylopyranosyl-Substituted phenyl Derivatives, Medicaments ContainingSuch Compounds, Their Use and Process for Their Manufacture，，的美國(guó)專利申請(qǐng) 11/182, 986 ；和 Eckhardt 等人的標(biāo)題為，，D-Xylopyranosyl-phenyl-SubstitutedCycles, Medicaments Containing Such Compounds, Their Use and Process for TheirManufacture” 的美國(guó)專利申請(qǐng) 11/199，962。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及新型的SGLT2抑制劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括下式的化合物:
權(quán)利要求
1.下式的化合物:
2.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示:
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為0R1A。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為SR1A。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為SOR1A。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為SO2Ria。
7.權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Ria為氫。
8.權(quán)利要求3-6中任一項(xiàng)的化合物，其中Ria為任選被取代的烷基(例如任選被取代的低級(jí)燒基)。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為N(R1A)2。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為Riao
11.權(quán)利要求9或10的化合物，其中Ria為氫。
12.權(quán)利要求9或10的化合物，其中Ria為任選被取代的烷基(例如任選被取代的低級(jí)燒基)。
13.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫。
14.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為任選被取代的低級(jí)烷基(例如任選被取代的甲基)。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫或任選被取代的低級(jí)烷基。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中每個(gè)&為氫或任選被取代的低級(jí)烷基(例如甲基、乙基、CF3)。
17.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為氫、羥基、鹵素、OR6a或任選被取代的低級(jí)烷基(例如任選被鹵素取代的甲基、乙基、或異丙基)。
18.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為氫。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為鹵素(例如氯)。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為羥基。
21.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為OR6a(例如甲氧基、乙氧基)。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中R6為任選被取代的甲基(例如CF3)。
23.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為氫、C= CR7a,OR7a或任選被取代的低級(jí)烷基(例如任選被鹵素取代的甲基、乙基、或異丙基)。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R7為氫。
25.權(quán)利要求23的化合物，其中R7為C= CR7A。
26.權(quán)利要求23的化合物，其中R7為OR7a(例如甲氧基、乙氧基)。
27.權(quán)利要求25或26的化合物，其中R7a為任選被取代的(例如被低級(jí)烷基或鹵素取代的)單環(huán)芳基或雜環(huán)。
28.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為乙炔基或任選被取代的甲基或乙基。
29.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示:
30.權(quán)利要求1的化合物，其由下式表示:
31.權(quán)利要求I的化合物，其由下式表示
32.權(quán)利要求I的化合物，其由下式表示
33.權(quán)利要求29-32中任一項(xiàng)的化合物，其中Ria為氫、甲基或乙基。
34.藥物制劑，包括權(quán)利要求I的化合物以及可藥用的稀釋劑或賦形劑。
35.有效量的權(quán)利要求I的化合物在制備用于抑制SGLT2活性的藥物中的應(yīng)用。
36.有效量的權(quán)利要求I的化合物在制備用于降低患者血糖的藥物中的應(yīng)用。
37.有效量的權(quán)利要求I的化合物在制備用于增加患者尿中葡萄糖排泄的藥物中的應(yīng)用。
38.有效量的權(quán)利要求I的化合物在制備用于恢復(fù)患者的胰島素敏感性的藥物中的應(yīng)用。
39.治療或預(yù)防有效量的權(quán)利要求I的化合物在制備用于治療、應(yīng)對(duì)或預(yù)防患者的疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用，其中所述疾病或病癥為動(dòng)脈粥樣硬化、心血管疾病、糖尿病(I或2型)、聞血糖癥、聞血壓、脂質(zhì)異常、肥胖癥、或X綜合癥。
40.權(quán)利要求39的應(yīng)用，其中疾病或病癥為2型糖尿病。
全文摘要
本法涉及鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2的抑制劑及其用法。具體地，本發(fā)明公開(kāi)了化合物和包括所述化合物的藥物組合物，其可用于治療疾病和病癥例如糖尿病和肥胖癥。
文檔編號(hào)C07D211/54GK103254119SQ201310082020
公開(kāi)日2013年8月21日 申請(qǐng)日期2008年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年7月10日
發(fā)明者尼克勒·C·古德溫, 布賴斯·A·哈里森, 斯彭尼爾·D·金博爾, 羅斯·瑪博恩, 大衛(wèi)·B·拉瓦琳斯 申請(qǐng)人:萊西肯醫(yī)藥有限公司