專利名稱：順式對薄荷基-3,8-二醇的定向合成制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種重要的醫(yī)藥化工原料一對薄荷基-3，8-二醇的合成。對薄荷基-3，8- 二醇是生物醫(yī)藥和精細(xì)化工重要原料，本發(fā)明以含量85 %以上香茅醛為原料，一步法合成。并以柱層析和結(jié)晶重結(jié)晶法純化得到高純度對薄荷基-3，8-二醇。將高純度對薄荷基_3，8- 二醇與抗菌活性化合物蛇床子素配伍，制備得到高效、對人體無害殺蟲劑，在醫(yī)藥、食品、化妝品、日化和農(nóng)藥方面都有很廣泛的前景。
背景技術(shù)：
對薄荷基-3，8-二醇(又名:孟二醇，對孟烷-3，8-二醇，英文簡寫:PMD，p-menthane-3,8-diol),由于其熔點(diǎn)低,廣泛被用于食品添加劑的涼味劑。在醫(yī)藥方面，主要是添加在藥用輔料里面，促進(jìn)藥物的透皮吸收?；瘖y品方面也是以促進(jìn)透皮吸收為主，同時(shí)還有消炎止癢作用。日化和農(nóng)藥則主要用于驅(qū)除劑和殺蟲劑。對薄荷基-3，8-二醇天然主要來源于澳大利亞一種桉樹Eucalyptus citriodora,其含天然對薄荷基-3,8- 二醇的驅(qū)蚊關(guān)鍵成分也叫做檸檬胺油，產(chǎn)品名為citriodiol。目前，全球?qū)Ρ『苫鵢3，8-二醇和朽1檬胺油的需求約在20000噸/年,其中來源于桉樹Eucalyptus citriodora天然產(chǎn)品僅占30%，主要產(chǎn)自澳大利亞、印度等國。其他則是通過合成和半合成制備，其中德國德之馨和日本高砂占到約85 %以上，中國在天然和合成對薄荷基_3，8- 二醇方面還是空白。將對薄荷基-3，8-二醇與其他各種醫(yī)藥或者精細(xì)化學(xué)品組合，可以制成一系列防蚊、驅(qū)蚊的醫(yī)藥和日化產(chǎn)品。而將其與一些抗菌活性成分配伍合用，則可以制備消炎抗菌產(chǎn)品效果良好。雖然天然的對薄荷基_3，8- 二醇的活性更好，但是其價(jià)格昂貴。而且，從近年的用量統(tǒng)計(jì)來看，還在不停的以每年10%的速度上升，所以大量合成對薄荷基-3，8-二醇是必然趨勢。同時(shí)，還可以應(yīng)用定向合成技術(shù)，合成優(yōu)勢活性的對薄荷基-3，8-二醇光學(xué)異構(gòu)體。目前，對薄荷基-3,8-二醇的制備方法主要有以下一些:Yoshifumi Y.等(YoshifumiY., Haruki T., Yoko Y.A Practical and Efficient Synthesis of p-Menthane-3,8-diols0rganic.Process Research&Development, 2000,4,159-161)報(bào)道以(+)香茅醒為原料半合成，以不同濃度稀硫酸作為催化劑，不同時(shí)間和不同溫反應(yīng)得到產(chǎn)率60 80%的對薄荷基 _3,8_ 二醇。而 Toma' s ▽ Vane ▽ k 等(Toma' s " Vane " k,Michal Novotny'，Radka Podlipna ' , David Syaman, and Irena Valterova '.Biotransformationof CitronelIal by Solanum aviculare Suspension Cultures -Preparation ofp-Menthane-3,8-diols and Determination of Their Absolute Configurations.J.Nat.Prod.2003，66，1239-1241)以生物合成法將天然香茅醛轉(zhuǎn)化為對薄荷基_3，8- 二醇，但是其副產(chǎn)物比例較高，導(dǎo)致終產(chǎn)物難以純化。上述合成的都是順反對薄荷基_3，8-二醇混合物，文獻(xiàn)報(bào)道，其中順式對薄荷基-3，8-二醇其在防蚊驅(qū)蟲方面的活性要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于反式對薄荷基-3,8- 二醇。高品質(zhì)對薄荷基-3,8- 二醇是不含或者含少量反式結(jié)構(gòu)的,這就要求在合成時(shí)盡量控制產(chǎn)品構(gòu)型，以便是分離純化步驟簡單，同時(shí)保持較高產(chǎn)率。
關(guān)于對薄荷基-3，8_ 二醇的制備方法國內(nèi)文獻(xiàn)未見報(bào)道，國內(nèi)也無廠家生產(chǎn)。上述已有的國外文獻(xiàn)報(bào)道之方法的產(chǎn)率以單一構(gòu)型對薄荷基_3，8- 二醇均不超過10%，成本過高，導(dǎo)致目前該原料國際市場價(jià)格極高，很難在日化產(chǎn)品里大量推廣應(yīng)用。本發(fā)明之新工藝針對以上產(chǎn)率低、副產(chǎn)物多不宜分離純化、后處理的復(fù)雜的缺點(diǎn)，創(chuàng)新出了一條集高效催化高選擇性定向合成、精餾純化和結(jié)晶精制的工藝，得到比例極高的順式產(chǎn)物，經(jīng)純化可得純度大于98%的順式對薄荷基-3，8- 二醇。本發(fā)明與上述方法之不同特征之處在于:(I)以普通含香茅醛的混合天然植物油為原料，采用新的固體酸性催化劑。(2)篩選出了特殊的相轉(zhuǎn)移催化劑加快了反應(yīng)進(jìn)程，降低了反應(yīng)溫度，提高的產(chǎn)品單一構(gòu)型收率。(3)設(shè)計(jì)使用了專有的精餾設(shè)備進(jìn)行粗品分離純化，效率高、粗分效果極佳。(4)關(guān)鍵純化采用深低溫程序結(jié)晶重結(jié)晶法，得到純度極高的產(chǎn)品，其活性完全好于天然對薄荷基_3，8- 二醇。該工藝是生廣對薄荷基-3,8- 二醇的綠色環(huán)保、低碳高效的生產(chǎn)工藝，對于產(chǎn)品的生產(chǎn)和市場推廣應(yīng)用有非常大的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的核心問題是克服現(xiàn)有對薄荷基-3，8-二醇合成技術(shù)的缺點(diǎn)，建立高效的創(chuàng)新工業(yè)化工藝路線。其產(chǎn)品質(zhì)量完全達(dá)到國內(nèi)外相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)(合成路線見附圖1):具體步驟如下:1、以天然提取的75-85%含量的香茅醛為原料，以香茅醛原料3_10體積的去離子水為溶劑，并加入0.1-3%的相轉(zhuǎn)移催化劑，加入酸調(diào)pH值至約3左右，維持反應(yīng)溫度不超過30°C，反應(yīng)約2-4h，薄層層析監(jiān)控原料香茅醛剩余小于I %可停止反應(yīng)。2、反應(yīng)液后處理包括如下步驟，先迅速降溫至5°C以下，緩慢加無機(jī)弱酸強(qiáng)堿鹽調(diào)PH值為中性左右，再靜置分層，分出有幾層以20L去離子水再洗一次，再收集有機(jī)相，以無水無機(jī)鹽干燥劑干燥過夜。干燥過濾得到的有機(jī)相經(jīng)過精餾裝置先分出低沸點(diǎn)溶劑和雜質(zhì)，再減壓蒸餾得到含量95%以上的對薄荷基-3，8- 二醇。3、將上步得到對薄荷基-3，8- 二醇粗品，加入1-5 %的去離子水，并置于-20°c冰箱中結(jié)晶過夜，得到晶體低溫抽慮，可得到純度大于98%的順式對薄荷基-3，8-二醇，氣相色譜檢驗(yàn)含量大于99%。本發(fā)明提供了定向半合成順式對薄荷基_3，8- 二醇的高效方法，以天然香茅提取的香茅醛為半合成原料，經(jīng)過酸催化加成環(huán)合得到高含量單一構(gòu)型的對薄荷基_3，8- 二醇，然后經(jīng)精餾和結(jié)晶分離純化得到高純度合格產(chǎn)品。本方法生產(chǎn)程序綠色環(huán)保，是對農(nóng)業(yè)產(chǎn)品香茅的價(jià)值深化提升，有非常大的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。


圖1為對薄荷基-3，8-二醇合成反應(yīng)式。
具體實(shí)施例方式在下面的實(shí) 施例中進(jìn)一步說明了本發(fā)明，這并不限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1對薄荷基_3，8- 二醇的合成
量取香85%含量茅醛8.0kg于150L不銹鋼反應(yīng)釜中，加入去離子水50L，稱取聚乙二醇6000約200g，再投入對甲苯磺酸100g，通氮?dú)舛乌s走反應(yīng)釜內(nèi)氧，再于室溫高速攪拌反應(yīng)。3h后可通過取樣口取樣TCL分析，香茅醛約剩余不到I %即可停止反應(yīng)。迅速在不銹鋼反應(yīng)爸夾套通入冰鹽水，至反應(yīng)液溫度低于5 °C,加入無水碳酸鉀45g調(diào)pH值為中性。實(shí)施例2對薄荷基-3，8- 二醇的分離實(shí)施例1得到反應(yīng)液，經(jīng)過靜置分層后，分離出有幾層，以去離子水再洗一次，收集有機(jī)相，以無水無水硫酸鈉Ikg干燥過夜。干燥過濾得到的有機(jī)相至于25L精餾裝置，精餾塔填充物無玻璃彈簧，塔高50cm，直徑5cm，先于80°C、負(fù)壓0.2mPa分出低沸點(diǎn)溶劑和雜質(zhì)，再加熱至100°C，負(fù)壓0.05mPa蒸餾得到含量95%以上的對薄荷基-3，8- 二醇。實(shí)施例3順式對薄荷基-3，8- 二醇的精制將上步得到對薄荷基-3，8-二醇粗品，置于不銹結(jié)晶罐，攪拌加入3%的去離子水，并于_20°C結(jié)晶過夜，得到晶體低溫抽慮，得到純度大于98%的順式對薄荷基-3，8- 二醇，氣相色譜檢驗(yàn) 含量大于99%的順式對薄荷基-3，8- 二醇2.5kg, 一次收率以香茅醛計(jì)大于 36 %。
權(quán)利要求
1.順式對薄荷基-3，8-二醇的定向合成制備工藝，其中所述方法包括以天然含量75-85%的香茅提取物香茅醛為原料，以水為溶劑，加均相催化劑和酸催化環(huán)合得到對薄荷基 _3，8- 二醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法,其中所述溶劑水為去離子水,水量為香茅醛體積的3-10倍。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述均相催化劑為聚乙二醇類、環(huán)狀冠醚類和季銨鹽類等，使用量為0.1-3%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述酸催化劑為無機(jī)強(qiáng)酸鹽硫酸氫鉀、硫酸氫鈉，有機(jī)強(qiáng)酸對價(jià)苯磺酸、甲磺酸，路易斯酸無水三氯化鋁、氯化鋅等，加入量為調(diào)體系PH值為3左右為宜。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述反應(yīng)溫度控制在0-30°C，反應(yīng)時(shí)間控制在2-4h。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述終止反應(yīng)包括夾套投入冰鹽水，降溫至體系5°C以下，再以無水碳酸鉀、無水碳酸鈉等弱酸強(qiáng)堿鹽調(diào)PH值為中性。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述反應(yīng)體系終止反應(yīng)并調(diào)完pH值后，靜置分層，分出有機(jī)相再以去離子水洗一次，體積為香茅醛原料的2-5倍，分出有幾層以無水硫酸鈉、無水氯化鈣等無機(jī)鹽干燥過夜。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述有機(jī)相分出后精餾分離對薄荷基_3，8-二醇，包括步驟80°C、負(fù)壓0.2mPa分出低沸點(diǎn)溶劑和雜質(zhì)，再加熱至100°C，負(fù)壓0.05mPa蒸餾得到含量95%以上的對薄荷基-3，8- 二醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述對薄荷基-3，8-二醇粗品，置于不銹鋼結(jié)晶罐，攪拌加入3%的去離子水，并于-20°C結(jié)晶過夜，得到晶體低溫抽濾，得到純度大于98%的順式對薄荷基_3，8- 二醇，氣相色譜檢驗(yàn)含量大于99%的順式對薄荷基-3，8- 二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種重要的醫(yī)藥化工原料對薄荷基-3，8-二醇的合成。其是以天然香茅提取的香茅醛為半合成原料，經(jīng)過酸催化加成環(huán)合得到高含量單一構(gòu)型的對薄荷基-3，8-二醇，然后經(jīng)精餾和結(jié)晶分離純化得到高純度合格產(chǎn)品。主要特征在于反應(yīng)中采用新的固體酸性催化劑和特殊的相轉(zhuǎn)移催化劑降低了反應(yīng)溫度，提高的產(chǎn)品單一構(gòu)型收率；并使用專有的精餾設(shè)備進(jìn)行粗品分離純化，效率高、粗分效果極佳；且關(guān)鍵純化采用深低溫程序結(jié)晶重結(jié)晶法，得到純度極高的產(chǎn)品。
文檔編號(hào)C07C29/00GK103193598SQ20131008262
公開日2013年7月10日 申請日期2013年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月15日
發(fā)明者彭學(xué)東 申請人:彭學(xué)東