專利名稱：7-氨基-四氮唑[1,5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)及其合成路線的制作方法
7-氨基—四氮唑[1 ’ 5-a]并嘧啶-5-醇(化合物I I)及其合成路線技術領域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，涉及一種抗代謝藥及其合成路線，具體涉及將嘌呤堿基的基本母核進行環(huán)等當體置換，設計合成了一個新的嘌呤類似物和7-氨基-四氮唑 [I, 5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)。
背景技術：
嘌呤類似物不僅在抗菌、抗病毒、抗高血壓、抗心律失常、免疫抑制等多方面具有活性。而且在抗腫瘤方面具有很強的生物活性。理論上抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞而不影響正常細胞，但實際上抗代謝藥物對于一些增殖較快的正常組織也呈現(xiàn)一定的毒性。因此， 尋找生物活性高，選擇性好，毒性小的抗代謝藥物具有很重要的現(xiàn)實意義。
CDC25B(cell devision cycle B)磷酸酯酶是蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族成員中的一類雙特異性磷酸酯酶，它可以去除細胞周期調(diào)節(jié)蛋白復合物CDK-Cyclin上的抑制性磷酸，從而推動細胞進入有絲分裂。它在許多腫瘤細胞中過度表達，并認為CDC25B至少是兩個致癌基因(Rafl，C-MyC)的潛在靶點，可以和其他致癌基因共同作用，并且⑶C25B磷酸酯酶底物特異性高并且催化機制專一，是有效的抗癌藥物靶點。
癌癥是一種多發(fā)病、常見病，目前由于不良生活習慣，和環(huán)境污染等因素的影響， 此病的發(fā)病率和死亡率逐年升高，人體出頭發(fā)指甲外，各部組織及器官均有可能發(fā)生腫瘤。 腫瘤雖生長在身體的某一局部，但實際上是一種全身性疾病。在某些大中城市，癌癥是發(fā)生率逐年升高，發(fā)病年齡趨于年輕化，世界發(fā)達國家已將癌癥藥物的研發(fā)放在首位，但癌癥一直是一個世界性的難題，多年來世界各國都在尋找和探索各種有效手段來預防或治療癌癥。
影響核酸生物合成的藥物稱抗代謝藥，他們的化學結(jié)構(gòu)和核酸代謝的必需物質(zhì)類似，可以通過特異性干擾核酸的代謝阻止細胞的分裂和增殖?？勾x藥是指能與體內(nèi)代謝物發(fā)生特異性結(jié)合，從而影響或拮抗代謝功能的藥物，通常它們的化學結(jié)構(gòu)與體內(nèi)的核酸或蛋白質(zhì)代謝物相似。
目前，抗代謝藥主要有:
1.甲氨蝶呤是葉酸拮抗藥用于治療兒童急性白血病，療效顯著。也用于治療絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、卵巢癌、頭頸部腫瘤及消化道癌等；
2.6-巰嘌呤是嘌呤拮抗藥。其化學結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，為嘌呤核苷酸合成抑制劑。在體內(nèi)，經(jīng)次黃嘌呤一鳥苷酸酶(HGPRT)的催化，6-MP首先轉(zhuǎn)變成硫代肌苷酸，后者阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，從而干擾嘌呤代謝、阻礙DNA合成，使腫瘤細胞不能增殖。6-MP—次黃嘌呤一鳥苷酸酶一硫代肌苷酸一阻止肌苷酸轉(zhuǎn) 變?yōu)橄佘账岷网B苷酸。對 S期細胞及其他期細胞有效，臨床主要用于兒童急性淋巴母細胞性白血病的維持治療，亦用于治療急性或慢性非淋巴細胞性白血病；
3.5-氟尿嘧啶是嘧啶拮抗藥。5 - FU在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5 —尿嘧啶脫氧核苷酸后才發(fā)揮作用。其抗腫瘤譜廣，對多種腫瘤尤其是對消化道癌癥和乳腺癌療效較好。臨床用于治療食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胰腺癌及肝癌，也可用于治療卵巢癌、子宮癌、鼻咽癌、膀胱癌及前列腺癌等。常參與組成幾種聯(lián)合治療方案，是重要的抗癌藥物之一。
目前，臨床上使用的抗腫瘤藥物大多對腫瘤細胞抑制的選擇性不強，全身用藥毒性較大，且多具有免疫抑制作用。理論上抗代謝藥物能殺死腫瘤細胞而不影響正常細胞，但實際上抗代謝藥物對于一些增殖較快的正常組織也呈現(xiàn)一定的毒性。因此，尋找生物活性高，選擇性好，毒性小的抗代謝藥物具有很重要的現(xiàn)實意義。發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物活性高、選擇型好，毒性小的抗代謝藥。
本發(fā)明的技術關鍵是:將嘌呤堿基的基本母核進行環(huán)等當體置換，設計了四氮唑并嘧啶母核，5、7位引入氨基或羥基，設計合成了一個新的嘌呤類似物7-氨基-四 5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)。
權(quán)利要求
1 一種化合物II，7-氨基-四氮唑[1，5-a]并嘧啶-5-醇，其化學結(jié)構(gòu)式為
2.權(quán)利要求I所述化合物II的合成路線一
3.權(quán)利要求I所述化合物II的合成路線一，具體合成方法一(1)將5-氨基四氮唑、丙二酸和三氯甲烷加入圓底燒瓶中，加熱回流，待固體分散均勻后，加入三氯氧磷，加熱回流攪拌過夜；水浴蒸干溶劑，加入冰水，充分攪拌后，抽濾，得到固體；將所得固體與水加熱，回流，再加入適量的乙醇，待固體全部溶解后，趁熱過濾，濾液靜置冷卻到室溫，析出固體，抽濾，得到四氮唑[1，5-a]并嘧啶-5，7- 二醇；(2)將四氮唑[1，5-a]并嘧啶-5，7-二醇和三氯氧磷加入圓底燒瓶中，加熱到100°C后， 保持溫度，攪拌下反應4小時，得到澄清的溶液；減壓蒸餾至溶液呈漿狀，加入碎冰并攪拌， 用三氯甲烷萃取后水洗，二氯化鈣干燥，蒸干溶劑得到化合物5，7-二氯四氮唑[l，5-a]并嘧啶；(3)將5，7-二氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶加入到含有濃氨水的圓底燒瓶中，室溫下攪拌 2h ;抽濾得固體，水-乙醇重結(jié)晶得化合物5-氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶-7-氨基；(4)將5-氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶-7-氨基和10%的NaOH加入圓底燒瓶，水浴加熱， 攪拌2h ;冷卻，抽濾，用稀HCl酸化濾液，抽濾得固體，用水-乙醇重結(jié)晶得化合物II。
4.權(quán)利要求I所述化合物II的合成路線二
5.權(quán)利要求4所述化合物II的合成路線二，具體合成方法二 (1)將5-氨基四氮唑和氰乙酸乙酯加入到圓底燒瓶中，加熱，保持溫度150°C，攪拌2h， 用乙醇稀釋，形成固體產(chǎn)物，抽濾，用乙醚洗滌；用DMF和乙醇重結(jié)晶得化合物；(2)取上一步驟所得產(chǎn)物，通過薄層層析板，展開劑(三氯甲烷甲醇=9:1)，收集產(chǎn)物斑點，得固體化合物；(3)取步驟(2)所得固體化合物，通過薄層硅膠色譜柱，用甲醇洗脫，收集洗脫液，揮干得化合物II。
6.權(quán)利要求I所述化合物II的合成路線三
7.權(quán)利要求6所述化合物II的合成路線，具體合成方法三(1)將5-氨基四氮唑、丙二酸加入圓底燒瓶中，加入三氯氧磷，加熱至100°C攪拌過夜； 水浴蒸干溶劑，加入冰水，充分攪拌后，抽濾，得到固體化合物；(2)取上一步驟得到的5-氯四氮唑[1，5-a]并嘧啶-7-氨基和10%的NaOH加入圓底燒瓶，水浴加熱，攪拌2h ;冷卻，抽濾，用稀HCl酸化濾液，抽濾得固體，用水-乙醇重結(jié)晶得化合物II。
8.權(quán)利要求I所述化合物II在制備用于抑制細胞分裂周期磷酸酯酶CDC25B抑制劑中的應用。
9.權(quán)利要求I所述化合物II在抗癌和抗艾滋病中的應用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一個新的嘌呤類似物7-氨基-四氮唑[1,5-a]并嘧啶-5-醇(化合物II)及其合成路線?；衔颕I經(jīng)藥理實驗對細胞分裂周期磷酸酯酶CDC25具有抑制作用。所述化合物II可作為生物活性高、選擇性好、毒性小的抗代謝藥，并廣泛用于臨床。
文檔編號C07D487/04GK103254195SQ20131009937
公開日2013年8月21日 申請日期2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月26日
發(fā)明者魯源 申請人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學