專利名稱：一種1h-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成中間體制備領(lǐng)域，具體涉及一種1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法。
背景技術(shù)：
利巴韋林(又名病毒唑)是一種重要的抗病毒藥物，目前廣泛應(yīng)用于病毒性疾病如艾滋病、丙型肝炎、肺炎、角膜炎以及流感的治療。1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯(分子式:C4H5N302, CAS號:4928-88-5),結(jié)構(gòu)如式(I )所不,是一種合成抗病毒藥物利巴韋林的重要中間體(Torriani F.J., Rodriguez-Torres M., Rockstroh J.K., et al N.Engl.J.Med.2004，351 (5)，438-450)。
權(quán)利要求
1.一種1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)在縛酸劑存在的條件下，向氨基硫脲中加入草酰氯單酯進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)完全之后，經(jīng)后處理得到草酸單酯單酰胺基硫脲； 所述的氨基硫脲的結(jié)構(gòu)如式(II)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，所述的縛酸劑為吡啶。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(I)中，反應(yīng)溫度為-10 o°c。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中,所述的堿為氫氧化鈉； 反應(yīng)在水溶液中進(jìn)行,氫氧化鈉的濃度為15 25%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或4所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，反應(yīng)的溫度為70 90°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(2)中，所述的后處理包括:將反應(yīng)液冷卻到室溫，加稀鹽酸調(diào)節(jié)pH至2 5，過濾得到5-巰基-三氮唑-3-甲酸的固體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，反應(yīng)的溫度為O 5°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(3)中，所述的有機(jī)溶劑為二氯甲烷和醋酸的混合溶劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，所述的酯化催化劑為氯化亞砜或氯化氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1H-1，2，4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，其特征在于，步驟(4)中，后處理包括:將反應(yīng)液濃縮后，冷卻至室溫進(jìn)行析晶，得到的固體采用飽和的碳酸氫鈉溶 液進(jìn)行洗漆。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯的制備方法，該制備方法是利用草酰氯單甲酯和氨基硫脲制備草酸單甲酯單酰胺基硫脲，然后在堿液中發(fā)生關(guān)環(huán)反應(yīng)得到5-巰基-三氮唑-3-甲酸，再在醋酸-雙氧水條件下脫硫，最后經(jīng)過甲酯化得到目標(biāo)產(chǎn)物1H-1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯。本發(fā)明與現(xiàn)行生產(chǎn)工藝比較，具有操作簡單，原料廉價(jià)，安全性高等優(yōu)點(diǎn)，特別是避免了易爆的重氮化反應(yīng)，消除了潛在的危險(xiǎn)，更加符合環(huán)保要求。
文檔編號C07D249/10GK103145632SQ20131009955
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月26日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月26日
發(fā)明者唐志勇, 陽學(xué)文, 張順, 楊曉勇, 杜益輝 申請人:浙江普洛得邦制藥有限公司