專利名稱：一種頭孢呋辛賴氨酸及其制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體講，涉及一種頭孢呋辛賴氨酸及其制劑。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛屬于第2代廣譜頭抱菌素類藥物，由葛蘭素威康(現(xiàn)葛蘭素史克)公司開發(fā)成功，1978年在英國、愛爾蘭、德國和意大利首先上市，商品名西力欣(Zinacef )，隨后在全球許多國家地區(qū)銷售。1 987年12月28日通過美國FDA審批，1988年在美國上市。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣、對腎臟毒性低、滲透性強、對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等特點，所以被廣泛應(yīng)用于對抗敏感菌類引起的多類感染。目前頭孢呋辛已經(jīng)收入《美國藥典32版-NF27》、《英國藥典2009年版》、《日本藥典JP14版》、《中國藥典2010年版》。上世紀90年代初，該藥已成為世界暢銷抗感染藥物。頭孢呋辛是一種殺菌性的第二代頭孢菌素類抗菌素，可抵抗大多數(shù)的β_內(nèi)酰胺酶，并對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌有效。由于其療效確切，且具有抗菌譜廣、對β_內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定、對腎臟的毒性很低，組織滲透力強，當腦膜有炎癥時，可通過血腦屏障，在骨骼、滑液和眼房水中頭孢呋辛的濃度可超過大多數(shù)常見病原菌的最低抑菌濃度等特點，臨床上廣泛用于敏感菌引起的各類感染性疾病。但在使用過程中，頭孢呋辛鈉普遍存在穩(wěn)定性差的質(zhì)量問題。注射用頭孢呋辛鈉在近年的臨床使用非常普遍。經(jīng)統(tǒng)計，從2006年至2011年，共計有24個廠家75個品種的注射用頭孢呋辛鈉出現(xiàn)質(zhì)量不合格的情況，說明這個品種的藥品質(zhì)量不穩(wěn)定，需要提高其藥品質(zhì)量。藥品檢測不合格的主要指標為:溶液的顏色不合格，并且不合格藥品中有關(guān)物質(zhì)及頭抱映辛聚合物均有不同程度的加大。樣品溶液的顏色是藥品內(nèi)在質(zhì)量的客觀表征，反映藥品純度。樣品的顏色變化通常來源于三個方面:①藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)，②制備工藝中有色雜質(zhì)的引入，③藥物本身的不穩(wěn)定降解，內(nèi)酞胺類抗生素顏色變化通常和其特定的降解途徑有關(guān)，抗生素藥品多不穩(wěn)定，貯藏過程中顏色易加深，而注射用頭孢呋辛鈉是比較敏感的品種。不合格的樣品會使過敏反應(yīng)、藥物熱、急性腎功能衰竭、急性溶血性貧血等不良反應(yīng)的發(fā)生率提高。注射用頭孢呋辛鈉的藥品質(zhì)量不合格項目集中在溶液的顏色檢查項。在質(zhì)量檢查中，經(jīng)常發(fā)現(xiàn)含量測定和有關(guān)物質(zhì)檢查均符合標準要求而顏色檢查為不合格。通常標準中規(guī)定的有關(guān)物質(zhì)只是指在一定色譜條件下，某一檢測波長(通常為紫外光波長)處的測定結(jié)果，因此有關(guān)物質(zhì)檢查所得的結(jié)果并不一定代表樣品中含有的所有雜質(zhì)，而含量測定項目由于其限度的相對寬松(一般為90.0% 110.0% )，因此常常出現(xiàn)樣品已經(jīng)降解，含量測定仍然合格的情況。而溶液的顏色檢查法是對有色雜質(zhì)的綜合測定，正好彌補了現(xiàn)行有關(guān)物質(zhì)檢查方法的不足。顏色檢查作為常規(guī)檢查項目，其檢驗結(jié)果往往與樣品中的各種未知雜質(zhì)有千絲萬縷的聯(lián)系，因此對注射劑進行顏色控制對于減少臨床不良反應(yīng)有極為重要的意義。為了克服頭孢呋辛鈉穩(wěn)定性較差，溶液易變色的缺陷，研究開發(fā)出了頭孢呋辛賴氨酸，化學(xué)名為:L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亞氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鹽，是一種由頭孢呋辛酸與賴氨酸結(jié)合形成的鹽，在水中(體內(nèi))離子化生成頭孢呋辛。關(guān)于頭孢呋辛賴氨酸，已有一些文獻和專利的報道，例如專利ZL201010191440.1，一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法，公開了一種頭孢呋辛賴氨酸結(jié)晶化合物及其制備方法，所述化合物的晶型為晶型III。制備方法為:將鹽酸賴氨酸和堿加入到溶劑中連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清；然后再加入頭孢呋辛酸，在-5°C 40°C下連續(xù)攪拌至反應(yīng)溶液澄清，再加入溶析劑析出結(jié)晶體，養(yǎng)晶0.5 3小時，再經(jīng)過濾、洗滌、干燥后得到產(chǎn)品。然后現(xiàn)有技術(shù)中的頭孢呋辛賴氨酸晶體中的雜質(zhì)多，純度不高，為此，特提出本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的發(fā)明目的在于提出了一種頭孢呋辛賴氨酸化合物。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為:本發(fā)明涉及一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 2%的反式頭孢呋辛酸，反式頭孢呋辛酸的分子式如式I所示:
權(quán)利要求
1.一種頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.0l 2%的反式頭孢呋辛酸，反式頭孢呋辛酸的分子式如式I所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述頭孢呋辛賴氨酸中含有99 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 1%的反式頭孢呋辛酸；優(yōu)選含有99.8 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.2%的反式頭孢呋辛酸；更優(yōu)選含有99.96 99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01 0.04%的反式頭孢呋辛酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的比旋度為+45° +55°。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，所述的頭孢呋辛賴氨酸的制備方法包括以下步驟: (1)制備3-去氨甲?；?乙?；?頭孢呋辛鈉:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(I)中，采用7-氨基頭孢烷酸與SMIFA酰氯縮合反應(yīng)制備3-去氨甲?；?乙酰基-頭孢呋辛鈉，具體步驟包括: a.制備7-氨基頭孢烷酸溶液:控制溶液體系的溫度為O 5°C，在水中加入7-氨基頭孢烷酸，再加入15%NaOH溶液調(diào)節(jié)pH值8.5 9.5，攪拌至7-氨基頭孢烷酸完全溶解； b.制備SMIFA酰氯； c.縮合反應(yīng):維持7-氨基頭孢烷酸溶液的溫度為-2 6°C，將酰氯溶液滴加至7-ACA溶液中，同時滴加15%NaOH溶液，調(diào)節(jié)溶液pH7.0 7.6 ;維持溶液溫度在_2 6°C下攪拌2 2.5h，期間維持溶液的pH為6.5 7.0 ;取縮合反應(yīng)溶液有機相，加入冷水，用15%NaOH溶液維持溶液pH為6.5 7.0，取水相，得到3-去氨甲酰基-乙?；?頭孢呋辛鈉的水溶液，并保持水溶液的溫度為O 6°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5 所述的所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，7-氨基頭孢烷酸為晶體，其X射線衍射曲線如

圖14所示，所述7-氨基頭孢烷酸晶體的制備方法為:稱取7-氨基頭孢烷酸加入到30 50倍重量的水中形成懸濁液，加入4mol/l的氨水，攪拌至7-氨基頭孢烷酸完全溶解，溶液的pH值為6.8 ;加入4mol/l的鹽酸和有機溶劑，所述有機溶劑為乙醇和乙酸乙酯的體積比為I 3:1的混合溶劑，所加入有機溶劑的體積為7-氨基頭孢烷酸懸濁液體積的2 3倍；當pH值為3.5時，停止滴加鹽酸，繼續(xù)加入有機溶劑，有機溶劑加完后，養(yǎng)晶I 3小時，過濾，洗滌、真空干燥得到7-氨基頭孢烷酸晶體。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(2)中，將3-去氨甲酰基-乙?；?頭孢呋辛鈉脫去乙?；?，再與酸反應(yīng)制備成3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸，具體步驟包括: a.在無水甲醇中加入15%NaOH溶液，降溫至-16 -20°C，滴加步驟(I)得到的3-去氨甲酰基-乙?；?頭孢呋辛鈉的水溶液；維持溶液溫度為-16 _20°C，攪拌均勻； b.在步驟a的溶液中滴加冰醋酸，水浴升溫，當溶液溫度達到5 10°C時加入保險粉、乙二胺四乙酸，繼續(xù)攪拌，加入二氯甲烷，調(diào)節(jié)溶液的pH值為5 6 ; c.滴加16%HC1溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為2.3 2.5，然后繼續(xù)攪拌，降溫至I 5°C，攪拌； d.過濾，分別用冷水、二氯甲烷清洗，真空干燥，得到去氨甲酰頭孢呋辛酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(3)中，采用3-去氨甲?；?頭孢呋辛酸與CSI反應(yīng)制備成頭孢呋辛酸，具體步驟包括:a.將無水四氫呋喃降溫至I 4°C，充氮條件下加入步驟(2)得到的去氨甲酰頭孢呋辛酸，攪拌至完全溶解； b.將溶液降溫至-60 _80°C，滴加氯磺酰異氰酸酯，控制溶液溫度為-50 -45°C； c.-50 -45°C條件下邊攪拌邊滴加冷水，維持溶液溫度O 5°C下攪拌； d.加入35 40°C的質(zhì)量百分比濃度為11.4%NaHC03溶液，調(diào)節(jié)溶液pH值為6.5 .7.0 ； e.繼續(xù)攪拌加入乙酸乙酯,調(diào)節(jié)水相的pH為6.3 6.5 ; f.水浴升溫至20°C，滴加30%HC1溶液調(diào)節(jié)水相pH為2.3 2.5 ; g.去有機相，水相用乙酸乙酯萃取后與有機相合并； h.加入活性炭脫色，過濾； i.將得到的濾液用四氫呋喃和乙酸乙酯1:1體積比混合溶液洗滌I 3次、乙酸乙酯洗滌1 3次，濾液及洗液一并轉(zhuǎn)移至反應(yīng)瓶中，并降溫至5 10°C，真空干燥，得到頭孢呋辛酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(4)中，在頭孢呋辛酸溶液中加入異辛酸鈉的乙醇溶液，維持溶液溫度為20°C，加畢，繼續(xù)攪拌；過濾、洗漆、抽干，得頭抱咲羊納。
10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟(5)中，將頭孢呋辛鈉與酸反應(yīng)制備得到頭孢呋辛酸，然后與鹽酸賴氨酸反應(yīng)，得到頭孢呋辛賴氨酸后養(yǎng)晶、析晶得到頭孢呋辛賴氨酸晶體，具體步驟包括: (O制備頭抱咲羊納: a.在步驟(4)制備得到的頭孢呋辛鈉濕品中加入丙酮和水，滴加30%HC1溶液調(diào)節(jié)pH值2.0 2.5 ;加入活性炭脫色，過濾，洗滌，減壓蒸餾濃縮，結(jié)晶，得頭孢呋辛酸； b.在水中加入鹽酸賴氨酸和三乙胺，攪拌至完全溶解； c.取異丙醇、注射用水體積比為2:1，降溫至-10 _5°C，加入頭孢呋辛酸、針用活性炭，攪拌均勻，制得混懸液； d.在溫度-10 _5°C條件下，將步驟b的無色溶液加入到步驟c的混懸液中，邊加邊攪拌，得到含黑色活性炭的溶液； e.無菌過濾、養(yǎng)晶、析晶、抽濾、洗滌、真空干燥，得到頭孢呋辛賴氨酸晶體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，將步驟d得到的溶液過濾后,邊攪拌邊加入-10 _5°C異丙醇，在-10 _5°C條件下攪拌養(yǎng)晶I 3小時；再加入-10 _5°C異丙醇攪拌析晶I 3小時；加入異丙醇時的攪拌速度為120 180轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選120轉(zhuǎn)/分鐘；攪拌養(yǎng)晶和攪拌析晶時的攪拌速度為30 90轉(zhuǎn)/分鐘，優(yōu)選60轉(zhuǎn)/分鐘。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的頭孢呋辛賴氨酸化合物，其特征在于，在步驟e中，所述的洗滌步驟為，將抽濾得到的晶體加入-10 -5°C混合洗液，所述混合溶液體積比為15:4:1的丙酮、乙醇和水,洗滌I 3次。
13.—種如權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛賴氨酸的制劑，其特征在于，所述的制劑為無菌粉針、凍干粉針、水針。
全文摘要
本發(fā)明涉及一頭孢呋辛賴氨酸化合物，其所述頭孢呋辛賴氨酸中含有98～99.99wt%的頭孢呋辛賴氨酸，0.01～2%的反式頭孢呋辛酸，反式頭孢呋辛酸的分子式如式I所示本發(fā)明得到的頭孢呋辛賴氨酸的穩(wěn)定性很強，高于現(xiàn)有技術(shù)，雜質(zhì)含量和聚合物含量均低于現(xiàn)有技術(shù)的頭孢呋辛賴氨酸，非常適用于臨床應(yīng)用。
文檔編號C07C227/18GK103145734SQ20131010624
公開日2013年6月12日 申請日期2013年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2013年3月29日
發(fā)明者李明華, 何雅官, 楊磊祥, 王永 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司